Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism

Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, Porcari A, Raskob GE, Weitz JI; the AMPLIFY-EXT Investigators.
N Engl J Med. 2012 Dec 8. [Epub]

Achtergrond

Apixaban is een orale factor Xa remmer die in vaste doses wordt toegediend zonder de noodzaak van laboratoriumcontrole. Bij een dosis van 5 mg tweemaal daags is apixaban effectief gebleken voor de preventie van een beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren, en met een dosis van 2,5 mg tweemaal daags, de laagste dosis geëvalueerd in fase 2 studies,  is aangetoond dat het middel effectief is voor tromboseprofylaxe na grote orthopedische operaties [1-3].

AMPLIFY- EXT (Apixaban after the initial Management of PuLmonary embolIsm and deep vein thrombosis with First-line therapY-EXTended Treatment) was een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studie, waarin 2.486 patiënten werden geïncludeerd met een eerdere VTE die 6 tot 12 maanden van antistollingsbehandeling voor DVT of PE hadden voltooid en voor wie er klinisch overeenstemming was over de noodzaak van verdere antistolling. De patiënten werden gerandomiseerd naar ofwel apixaban 2,5 mg of 5 mg of placebo tweemaal daags gedurende 12 maanden.

Het primaire effectiviteits-eindpunt was het gecombineerde eindpunt van symptomatische, herhaalde VTE (niet-fataal DVT of niet-fataal PE) en sterfte door alle oorzaken. Sterfte werd geclassificeerd als VTE-gerelateerd, cardiovasculair gerelateerd, als gevolg van bloedingen of door andere oorzaken.

Belangrijkste resultaten

• Een jaar behandeling met apixaban 2,5 en 5 mg tweemaal daags was superieur aan placebo in het verminderen van het samengestelde eindpunt van symptomatische, herhaalde VTE en sterfte door alle oorzaken (11,6% in de placebogroep, vergeleken met 3,8% en 4,2% in de 2,5 mg en 5 mg groepen, respectievelijk, P <0,001), het primaire effectiviteits-eindpunt van de studie.
• Apixaban was superieur aan placebo voor het vooraf gedefinieerde secundaire effectiviteits-eindpunt van herhaalde VTE-en VTE-gerelateerde sterfte (8,8% in de placebogroep, vergeleken met 1,7% in zowel de apixaban 2,5 mg als 5 mg groep). Zowel de primaire als secundaire effectiviteitsuitkomsten waren statistisch significant (p <0,001) (fig 1)
• Het optreden van de primaire veiligheidsuitkomst van ernstige bloedingen was vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen (0,2% voor apixaban 2,5 mg, 0,1% voor apixaban 5 mg en 0,5% voor placebo). Het optreden van een samenstelling van een ernstige bloeding en klinisch relevante niet-ernstige bloedingen voor de 5 mg behandelingsgroep (4,3%) was hoger ten opzichte van de placebogroep (2,7%), terwijl het optreden voor de 2,5 mg behandelingsgroep (3,2%) vergelijkbaar was met de placebogroep (fig. 2)

Conclusie

Voor patiënten met veneuze trombo-embolie voor wie er onzekerheid bestaat over de voordelen en
risico's van voortzetting van de behandeling, vormen de resultaten van deze studie een reden voor de voortzetting van antistollingstherapie voor nog eens 12 maanden. Aanvullende studies zullen nodig zijn om de potentiële voordelen en risico's vast te stellen van de uitbreiding van de behandeling langer dan 18 tot 24 maanden.



Download Agnelli 2012 CVG.pptx

Fig. 1.

Kaplan-Meier-cumulatieve event rates voor het samengestelde secundaire effectiviteits-eindpunt van symptomatische recidiverende veneuze trombo-embolie (VTE) of VTE-gerelateerde sterfte.

Fig. 2.

Kaplan-Meier-cumulatieve event rates voor de secundaire veiligheidsuitkomst van de samenstelling van ernstige of klinisch relevante niet-ernstige bloedingen.

Referenties

1. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
2. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.
3. Raskob GE, Gallus AS, Pineo GF, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip or knee replacement: pooled analysis of major venous thromboembolism and bleeding in 8464 patients from the ADVANCE-2 and ADVANCE-3 trials. J Bone Joint Surg Br 2012;94:257-64.

Abstract

Background
Apixaban, an oral factor Xa inhibitor that can be administered in a simple, fixed-dose regimen, may be an option for the extended treatment of venous thromboembolism.

Methods
In this randomized, double-blind study, we compared two doses of apixaban (2.5 mg and 5 mg, twice daily) with placebo in patients with venous thromboembolism who had completed 6 to 12 months of anticoagulation therapy and for whom there was clinical equipoise regarding the continuation or cessation of anticoagulation therapy. The study drugs were administered for 12 months.

Results
A total of 2486 patients underwent randomization, of whom 2482 were included in the intention-to-treat analyses. Symptomatic recurrent venous thromboembolism or death from venous thromboembolism occurred in 73 of the 829 patients (8.8%) who were receiving placebo, as compared with 14 of the 840 patients (1.7%) who were receiving 2.5 mg of apixaban (a difference of 7.2 percentage points; 95% confidence interval [CI], 5.0 to 9.3) and 14 of the 813 patients (1.7%) who were receiving 5 mg of apixaban (a difference of 7.0 percentage points; 95% CI, 4.9 to 9.1) (P<0.001 for both comparisons). The rates of major bleeding were 0.5% in the placebo group, 0.2% in the 2.5-mg apixaban group, and 0.1% in the 5-mg apixaban group. The rates of clinically relevant nonmajor bleeding were 2.3% in the placebo group, 3.0% in the 2.5-mg apixaban group, and 4.2% in the 5-mg apixaban group. The rate of death from any cause was 1.7% in the placebo group, as compared with 0.8% in the 2.5-mg apixaban group and 0.5% in the 5-mg apixaban group.

Conclusions
Extended anticoagulation with apixaban at either a treatment dose (5 mg) or a thromboprophylactic dose (2.5 mg) reduced the risk of recurrent venous thromboembolism without increasing the rate of major bleeding.