Mipomersen: remming apoB-synthese vermindert apoC-III

Literatuur - Furtado JD et al; J Lipid Res. 2012 Feb 2

Antisense remming van de synthese van apoB met mipomersen verlaagt plasma-apoC-III en apoC-III-bevattende lipoproteïnen

Furtado JD, Wedel MK, Sacks FM

J Lipid Res. 2012 Feb 2.

Achtergrond

Apolipoproteïne (apo) C-III is een eiwit aanwezig op sommige apoB-lipoproteïnen dat het plasma-metabolisme van het lipoproteïnedeeltje kan wijzigen. Concentratie van apoC-III in very-low (VLDL) en low-density lipoproteïnen (LDL) is erg voorspellend voor hart-en vaatziekten, meer dan alleen TG [1].
LDL met apoC-III is het meest voorspellend voor hart-en vaatziekten bij type 2 diabetes [2] en in de algemene bevolking [3].
Mipomersen is een tweede-generatie 20-meer antisense oligonucleotide dat de hepatische productie van apo B-100 vermindert. Mipomersen verlaagt dosis-afhankelijk de totaal apoB en LDL-cholesterol (LDL-C) in het plasma en verlaagt non-HDL-cholesterol (non-HDL-C) en triglyceriden in het plasma in polygene en familiale hypercholesterolemie [4,5] en bij personen met lichte tot matige hyperlipidemie [6]. Er zijn geen effecten op de plasma-HDL-cholesterol (HDL-C) concentratie.
Er wordt gesuggereerd dat mipomersen de plasmaconcentratie van apoC-III en de concentratie van apoB-lipoproteïnen die apoC-III bevatten vermindert.
Het primaire doel van het huidige onderzoek was om de effecten van mipomersen vast te stellen op de concentratie van LDL-C en apoB.

Belangrijkste resultaten

Mipomersen verlaagt de apoB concentratie van LDL met apoC-III

Mipomersen 200mg/wk en 300mg/wk verminderde het totaal plasma apoC-III ten opzichte van baseline met 6 mg / dL voor beide doses (p <0,01) (figuur 1), een procentuele verlaging van 38 naar 42% (p <0,03).

ApoC-III in totaal plasma, apoB-lipoproteïnen, en apoAI-lipoproteïnen. Placebo gecorrigeerde verandering (mg / dL ± SEM) * p <0,05 in algemeen lineair model om een verband te leggen tussen uitkomstmaat en dosis variabele (SAS PROC GLM). p-waarde voor test voor trend tussen doses is <0,05 voor totaal apoC-III en apoC-III in apoAI-lipoproteïnen

Mipomersen verlaagt het totaal plasma apoC-III ten opzichte van baseline

Mipomersen 100, 200 en 300 mg doseringen verminderde de apoB concentratie van LDL met apoC-III (27%, 38% en 46%, p <0.05)

ApoB totaal plasma en VLDL en LDL met en zonder apoC-III. Placebo gecorrigeerde verandering (mg / dL ± SEM). * P <0,05 in algemeen lineair model om een verband te leggen tussen uitkomstmaat en dosis variabele (SAS PROC GLM). p-waarde voor test voor trend in doses is <0,05 voor totaal plasma- en alle plasma fracties

Download de slides (PPTX 204KB)

Conclusie

Mipomersen vermindert de totale apoC-III, apoC-III in apoB lipoproteïnen, en apoC-III in HDL. ApoC-III is een activator van atherogene processen en apoB-lipoproteïnen met apoC-III worden geassocieerd met een verhoogde kans op coronaire hartaandoeningen. Mipomersen heeft geen effect op apoE concentraties terwijl het apoB-lipoproteïnen verrijkt met apoE ten opzichte van apoC-III, wat mogelijk lipoproteine-klaring kan vergemakkelijken en vorming van atherogene resten en LDL verminderen.

Referenties

1. Sacks, F. M., P. Alaupovic, L. A. Moye, T. G. Cole, B. Sussex, M. J. Stampfer, M. A. Pfeffer, and E. Braunwald. 2000. VLDL, apolipoproteins B, CIII, and E, and risk of recurrent coronary events in the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial. Circulation 102: 1886-1892.
2. Lee, S. J., H. Campos, L. A. Moye, and F. M. Sacks. 2003. LDL containing apolipoprotein CIII is an independent risk factor for coronary events in diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23: 853-858.
3. Mendivil, C. O., C. Zheng, J. Furtado, J. Lel, and F. M. Sacks. 2010. Metabolism of very-low-density lipoprotein and low-density lipoprotein containing apolipoprotein C-III and not other small apolipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30: 239-245.
4. Kastelein, J. J., M. K. Wedel, B. F. Baker, J. Su, J. D. Bradley, R. Z. Yu, E. Chuang, M. J. Graham, and R. M. Crooke. 2006. Potent reduction of apolipoprotein B and low-density lipoprotein cholesterol by short-term administration of an antisense inhibitor of apolipoprotein B. Circulation 114: 1729-1735.
5. Raal, F. J., R. D. Santos, D. J. Blom, A. D. Marais, M. J. Charng, W. C. Cromwell, R. H. Lachmann, D. Gaudet, J. L. Tan, S. Chasan-Taber, D. L. Tribble, J. D. Flaim, and S. T. Crooke. 2010. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, for lowering of LDL cholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 375: 998-1006.
6. Akdim, F., D. L. Tribble, J. D. Flaim, R. Yu, J. Su, R. S. Geary, B. F. Baker, R. Fuhr, M. K. Wedel, and J. J. Kastelein. 2011. Efficacy of apolipoprotein B synthesis inhibition in subjects with mild-to-moderate hyperlipidaemia. Eur Heart J 32: 2650-2659.

Abstract

Mipomersen, an antisense oligonucleotide that reduces hepatic production of apoB, has been shown in phase 2 studies to decrease plasma apoB, LDL-C and triglycerides. ApoC-III inhibits VLDL and LDL clearance, and stimulates inflammatory responses in vascular cells. Concentrations of VLDL or LDL with apoC-III independently predict cardiovascular disease. We performed an exploratory post-hoc analysis on a subset of hypercholesterolemic subjects obtained from a randomized controlled dose-ranging phase 2 study of mipomersen receiving 100, 200, or 300 mg/wk, or placebo for 13 weeks (n=8 each). ApoC-III-containing lipoproteins were isolated by immuno-affinity chromatography and ultracentrifugation. Mipomersen 200 and 300 mg/wk reduced total apoC-III from baseline by 6mg/dL (38-42%) compared to placebo group (p<0.01); and reduced apoC-III in both apoB lipoproteins and HDL. Mipomersen 100, 200, and 300 mg doses reduced apoB concentration of LDL with apoC-III (27%, 38%, and 46%, p<0.05). Mipomersen reduced apoC-III concentration in HDL. The drug had no effect on apoE concentration in total plasma and in apoB lipoproteins. In summary, antisense inhibition of apoB synthesis reduced plasma concentrations of apoC-III and apoC-III-containing lipoproteins. Lower concentrations of apoC-III and LDL with apoC-III are associated with reduced risk of coronary heart disease in epidemiologic studies independent of traditional risk factors.