Effect of linagliptin on pulse wave velocity in early type 2 diabetes (RELEASE): a randomized, double-blind, controlled 26-week trial

 
de Boer SA, Heerspink HJL, Juárez Orozco LE, et al.
Diabetes, Obesity and Metabolism 2017; published online ahead of print
 

Achtergrond

DPP-4 remmers verlagen effectief geglyceerde hemoglobine (HbA1c) zonder inductie van hypoglycaemie en hebben een neutraal effect op gewicht [1]. Ze remmen het DPP-4 enzym, welke incretines zoals glucagon-like peptide 1 (GLP-1) kunnen splitsen. GLP-1 reguleert glucose-afhankelijke insulinesecretie. DPP-4 splitst ook meerdere substraten die invloed hebben op het cardiovasculaire (CV) systeem, zoals de chemokine ‘stromal cell-derived factor 1α’ (SDF-1α) die verantwoordelijk is voor het aantrekken van endotheel voorlopercellen. Dit suggereert dat DPP-4 remming mogelijk gunstige CV effecten oplevert, bovenop het verlagen van glucose [2].
 
Arteriële stijfheid kan bepaald worden door het meten van de pulse wave velocity (PWV), centrale systolische bloeddruk (SBP) en de augmentatie index (Alx). PWV is in de algemene populatie een sterke onafhankelijke voorspeller van toekomstige CV events en sterfte door alle oorzaken [3,4].
 
In de RELEASE studie werden bij 44 patiënten met recente diagnose (dus naïef voor antidiabetesbehandeling) van type 2 diabetes mellitus (T2DM), de effecten gemeten van 26 weken behandeling met de DPP-4 remmer linagliptine op PWV, centraal SBP en Alx. Patiënten werden gerandomiseerd voor linagliptine of placebo.
 

Belangrijkste resultaten

• De mediane duur van T2DM was 1 jaar (IQR 0-3.5) en baseline eigenschappen waren gebalanceerd tussen de groepen.
• Na 26 weken therapie was de PWV significant lager in de linagliptinegroep dan de placebogroep. Het verschil tussen de groepen was 0.91 m/s (95% CI 0.06-1.76 m/s, P=0.035).
• PWV veranderde van 8.7 m/s (95% CI 8.0-9.3 m/s) op baseline naar 8.3 m/s (95% CI 7.7-8.8 m/s) bij 4 weken en naar 8.3 m/s (95% CI 7.8-8.9 m/s) bij 26 weken in de linagliptinegroep. In de placebogroep veranderde dit van 8.8 m/s (95% CI 8.3-9.3 m/s) op baseline naar 8.8 m/s 95% CI 8.1-9.4 m/s) bij 4 weken naar 9.2 m/s (95% CI 8.6-9.8 m/s) bij 26 weken.
• Op week 30, wat 4 weken na washout was, was de PWV weer gelijk als deze op baseline.
• Centrale SBP en Alx waren vanaf baseline gedurende behandeling en op week 30 (na washout), niet significant verschillend tussen de linagliptine- en placebogroep (week 26 ΔSBP -2.8, 95% CI -15.8 tot 10.2, P=0.674 en ΔAIx -0.7, 95% CI -4.0 tot 3.5, P=0.738).
• In de linagliptinegroep werd een positieve correlatie gezien tussen afname PWV vanaf baseline tot week 26 en centrale SBP (r=0.53, P=0.024), maar niet tussen afname PWV en Alx (r=-0.15, P=0.565).
• Verandering in PWV vanaf baseline tot week 26 correleerde net niet significant met verandering van HbA1c (%) (r=0.42, P=0.071). Ook correleerde het niet met glucose (r=-0.104, P=0.672) of triglyceriden (r=-0.113, P=0.644).
• Na 26 weken therapie waren het HbA1c (-0.4%, P<0.001), nuchter plasma glucose (-0.7 mmol/L, P=0.002) en triglyceriden (-0.49 mmol/L, P=0.019) afgenomen ten opzichte van placebo.
• Er waren 2 ernstige bijwerkingen gerapporteerd, beide onwaarschijnlijke causaal door studiemedicatie. In de linagliptinegroep nam alanine aminotransferase na 6 weken studiemedicatie met 165 U/L toe, wat vervolgens af nam naar 18 U/L na 10 weken en vervolgens normaal bleef gedurende follow-up.

 

Conclusies

Deze data bevestigen de hypothese die gebaseerd is op eerdere observaties, dat linagliptine gunstige vasculaire effecten heeft naast het verlagen van glucose. Vergeleken met placebo nam bij 44 vroege T2DM-patiënten de PWV, een maatstaaf voor arteriële stijfheid en voorspeller van CV events, af na 26 weken linagliptinebehandeling. Dit suggereert dat linagliptine een gunstig effect heeft op arteriële stijfheid en dat verdere studies noodzakelijk zijn om te bepalen of dit zich vertaalt in verbetering van CV uitkomsten op de lange termijn.
 
Vind deze publicatie online op Diabetes, Obesity and Metabolism
 

Referenties

1. Scheen AJ. Cardiovascular effects of gliptins. Nat Rev Cardiol. 2013;10(2):73-84.
2. Ussher JR, Drucker DJ. Cardiovascular biology of the incretin system. Endocr Rev.
2012;33(2):187-215.
3. Cruickshank K, Riste L, Anderson SG, et al. Aortic pulse wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: An integrated index of vascular function? Circulation. 2002;106(16):2085-2090.
4. Mitchell GF, Hwang SJ, Vasan RS, et al. Arterial stiffness and cardiovascular events: The framingham heart study. Circulation. 2010;121(4):505-511.