Effect of Age and Renal Function on Idarucizumab Pharmacokinetics and Idarucizumab-Mediated Reversal of Dabigatran Anticoagulant Activity in a Randomized, Double-Blind, Crossover Phase Ib Study

 
Glund S, Stangier J, van Ryn J, et al.
Clin Pharmacokinet 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

Dabigatran is een directe trombineremmer die geïndiceerd is voor preventie en behandeling van trombo-embolische events in patiënten met atriumfibrilleren (AF) [1-3]. In jonge en gezonde mensen kon een onmiddellijke omkering van het antistollingseffect worden verkregen met intraveneus idarucizumab [4-7].  Idarucizumab is een antilichaamfragment dat mogelijk bruikbaar is om stroke te voorkomen, in oudere AF patiënten met nierschade of AF patiënten die een spoedeisende operatie moeten ondergaan of ernstige bloeding hebben.
In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-over studie zijn de farmacodynamische van het tenietdoen van de antistollingseffecten van idarucizumab op dabigatran (het orale prodrug is dabigatran etexilaat, DE) bepaald in 46 vrijwilligers van middelbare leeftijd vs. gezonde ouderen en personen met milde of matige nierschade. Alle groepen, behalve de groep met matige nierschade, kregen lage of hoge doseringen, welke variabel waren tussen de groepen: 2.5 of 5 gr voor de middelbare leeftijdsgroep, 1 of 5 gr voor de ouderen, 1 of 5 gram voor personen met milde nierschade en 2x2.5 gr voor personen met matige nierschade.
 

Belangrijkste resultaten

Dabigatran etexilate (DE):

• Na 2 uur werden steady-state plasmaniveaus bereikt van 170 ng/mL ongebonden dabigatran in vrijwilligers van middelbare leeftijd en 210 ng/mL in ouderen versus 140 en 220 ng/mL voor personen met respectievelijk milde en matige nierschade.
• Resulteerde in een 1.8x, 3x, en 2.2x verhoging van verdunde trombinetijd (dTT), ecarine stollingstijd (ECT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) in vrijwilligers van middelbare leeftijd.
• Resulteerde in een 2.1x, 3.6x, 2.2x verhoging van dTT, ECT en aPTT in oudere versus vrijwilligers van middelbare leeftijd.

Idarucizumab (lage en hoge doseringen) resulteerde in alle patiëntgroepen in een onmiddellijke reductie van stollingstijden tot baseline niveaus, welk effect 24 uur lang duurde:

• Het plasma concentratie/tijd profiel in ouderen was gelijk met de middelbare leeftijd groep.
• Idarucizumab blootstelling (AUC) was gelijk in de gemiddelde leeftijd/ouderen groep maar was verhoogd in de personen met milde en matige nierschade tov. vrijwilligers van middelbare leeftijd (respectievelijk p=0.002 en p<0.0001).
• Ongebonden dabigatran plasmaconcentraties verlaagden even snel in alle groepen <1ng/mL.
• De halfwaardetijd was gelijk in de middelbare leeftijd/ouderen groep maar met verlengd in de personen met nierschade vergeleken met de middelbare leeftijd vrijwilligers (p = 0.0099 voor de milde groep en p=0.0003 voor de matige groep).
• De klaring was gelijk in de gemiddelde leeftijd/ouderen groep maar verlaagd in personen met  milde of matige nierschade tov. vrijwilligers van middelbare leeftijd (respectievelijk p=0.002 en p<0.0001).
• 1 gr dosering in ouderen en personen met milde nierschade resulteerde na 2 uur in een gedeeltelijke terugkomst van dabigatran, wat niet gezien was bij 5 gr idarucizumab of bij vrijwilligers van middelbare leeftijd die 2.5 gr kregen.
• Alle bijwerkingen (46% met dabigatran, 30% met idarucizumab en 26% met placebo) waren onafhankelijk van de groep en mild van aard.

Download Glund Clin Pharmakinet 2016 CVGK.pptx

Conclusie

Farmacodynamische data lieten zien dat idarucizumab resulteerde in onmiddellijke en aanhoudende omkering van de antistollingsactiviteit van dabigatran en was onafhankelijk van leeftijd of nierfunctie. Nierschade werd geassocieerd met een langere blootstelling door verminderde klaring. Effecten waren dosis afhankelijk. Alle doseringen waren veilig en goed verdraagbaar.
 
Vind dit artikel online op Clinical Pharmacokinetics
 

Referenties

1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2009;361:1139–51.
2. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361:2342–52.
3. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation. 2014;129:764–72.
4. Sarich TC, Seltzer JH, Berkowitz SD, et al. Novel oral anticoagulants and reversal agents: considerations for clinical development. Am Heart J. 2015;169:751–7.
5. Schiele F, van Ryn J, Canada K, et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood.2013;121:3554–62.
6. Glund S, Stangier J, Schmohl M, et al. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebocontrolled, double-blind phase 1 trial. Lancet. 2015;386:680–90.
7. Glund S, Moschetti V, Norris S, et al. A randomised study in healthy volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran. Thromb Haemost. 2015;113:943–51.