An abundant dysfunctional apolipoprotein A1 in human atheroma

 
Huang Y,  DiDonato JA, Levison BS, et al.
Nature Medicine (2014) doi:10.1038/nm.3459 Published online 26 January 2014

Zie ook de expert opinie van Prof.dr. E.S.G. Stroes, internist, AMC Amsterdam (zie onder).  

Achtergrond

De heterogene samenstelling van HDL-c reflecteert zijn functionele heterogeniteit, inclusief cholesterolacceptoractiviteit, micro-RNA transport en anti-inflammatoire, anti-apoptotische en antitrombotische en aangeboren immuunfuncties [1-6]. Zijn lipidentransporterende functie hangt met name af van apolipoproteïne A1 (apoA1), wat ongeveer 75% van het eiwitgehalte van HDL beslaat.
Omgekeerde associaties zijn beschreven voor circulerend HDL-c of apoA1 niveaus en coronair arterielijden (CAD) [7]. Recente studie die geen significant therapeutisch voordeel konden aantonen van HDL-verhogende middelen, ondanks eerder aangetoonde antiatherosclerotische effecten van HDL-c, hebben echter een hiaat in ons begrip van HDL blootgelegd. Er wordt gesuggereerd dat de functie van HDL-deeltjes, niet HDL-c massa, klinische relevanter is voor zowel diagnose als therapie. Recentelijk is aangetoond dat de biologische functie en HDL-deeltjessamenstelling van apoA1 in de arteriewand sterk verschilde van die in circulerend apoA1 en HDL. ApoA1 in humane aorta bleek weinig lipiden te bevatten, niet geassocieerd te zijn met HDL, en een verstoorde functie te hebben [8]. Deze studie onderzocht de moleculaire processen die apoA1 en HDL functie aantasten in de vaatwand en de waarde daarvan als diagnostische en therapeutische targets, in cel- en muismodellen en bij mensen.
 

Belangrijkste resultaten

• Een tryptofaanresidu (Trp72) in apoA1 werd geïdentificeerd als doelwit voor oxidatie in de arteriewand. Dit residu functioneert als een oxidatieve schakelaar om de cholesteroleffluxactiviteit van apoA1 te verstoren.
• Geoxideerd Trp72-apoA1 (oxTrp-apoA1) werd gedetecteerd in humane atherosclerotische plaques, maar niet in normale humane aorta. OxTrp-apoA1 geïsoleerd van humane aortalaesies is met name niet-HDL geassocieerd en had een verwaarloosbare cholesteroleffluxcapaciteit.
• OxTrp-apoA1 is in zeer lage hoeveelheden aanwezig in de circulatie, en niet geassocieerd met HDL.
• OxTrp-apoA1 geïsoleerd uit de circulatie van schijnbaar gezonde donoren van middelbare leeftijd had een pro-inflammatoir effect op aorta-endotheelcellen, zoals te zien aan duidelijk verhoogde niveaus van oppervlakte vasculair celadhesiemolekuul 1 (VCAM1) en endotheelcel nucleaire factor kappaB (NF-κB) activatie.
• OxTrp-apoA1 is niet specifiek voor atherosclerotische plaques, maar werd ook gezien in een andere subacute inflammatoire conditie: namelijk een model voor peritonitis. Dus lijkt humaan apoA1 het doelwit van posttranslationele modificatie van Trp72 tijdens subacute inflammatie.
• OxTrp-apoA1 geïsoleerd uit humaan plasma is deficiënt in ABCA1-afhankelijke HDL biogenetische activiteit in muizen.
• In een cohort van individuen die vrijwillig CV risicofactorevaluatie ondergingen, waarin 35% klinische aanwijzingen voor CVD hadden, lieten een aanzienlijke variatie zien in plasmaniveaus van oxTrp-apoA1 en totaal apoA1. Terwijl gemiddeld slechts 0.007% van apoA1 in plasma het geoxideerde Trp-residu bevatte, bleek 20% van de totale apoA1-hoeveelheid in een atherosclerotische plaque-bevattende aorta in de oxTrp-apoA1-vorm. Het is dus meer dan 1000 keer geconcentreerd in plaques, ten opzichte van plasma.
• Hogere niveaus van circulerend oxTrp-apoA1 (zowel absolute concentratie als relatief ten opzichte van apoA1), waren onafhankelijk geassocieerd met verhoogd CAD en CV risico.

 

Conclusie

Deze gecombineerde cellulaire, muizen- en humane studies hebben de structurele basis van een veelvoorkomende dysfunctionele vorm van apoA1 en HDL in de arteriewand geïdentificeerd. Residu-specifieke oxidatie van tryptofaan in apoA1 zorgt dat het vrijwel niet met HDL-deeltjes associeert en maakt het pro-inflammatoir. Aangezien hogere niveaus van oxTrp-apoA1 ook werden gedetecteerd in een andere subacute inflammatoire conditie, voorzien de auteurs niet dat circulerend oxTrp-apoA1 gebruikt kan worden als specifieke factor voor atherosclerose. Verhoogde niveaus associeerden echter wel met CAD en CVD risico, na correctie voor diverse traditionele risicofactoren. Verder onderzoek moet de mogelijkheid onderzoeken dat de pro-inflammatoire activiteit van oxTrp-apoA1 het pro-atherogeen maakt. Bovendien is het zinnig te onderzoeken of oxTrp-apoA1 kan dienen als nieuw therapeutisch doelwit. s
 
Find this article online
 

References

1. Barter, P.J. et al. Antiinflammatory properties of HDL. Circ. Res. 95, 764–772 (2004).
2. Duffy, D. & Rader, D.J. Update on strategies to increase HDL quantity and function. Nat. Rev. Cardiol. 6, 455–463 (2009).
3. Navab, M., Reddy, S.T., Van Lenten, B.J. & Fogelman, A.M. HDL and cardiovascular disease: atherogenic and atheroprotective mechanisms. Nat. Rev. Cardiol. 8, 222–232 (2011).
4. Khera, A.V. et al. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N. Engl. J. Med. 364, 127–135 (2011).
5. Vickers, K.C., Palmisano, B.T., Shoucri, B.M., Shamburek, R.D. & Remaley, A.T. MicroRNAs are transported in plasma and delivered to recipient cells by high-density lipoproteins. Nat. Cell Biol. 13, 423–433 (2011).
6. Fisher, E.A., Feig, J.E., Hewing, B., Hazen, S.L. & Smith, J.D. High-density lipoprotein function, dysfunction, and reverse cholesterol transport. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 32, 2813–2820 (2012).
7. Gordon, T., Castelli, W.P., Hjortland, M.C., Kannel, W.B. & Dawber, T.R. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am. J. Med. 62, 707–714 (1977).
8. DiDonato, J.A. et al. Function and distribution of apolipoprotein A1 in the artery wall are markedly distinct from those in plasma. Circulation 128, 1644–1655 (2013).

 

Nieuws • 27-1-2014 • Expert opinie

Erik Stroes: 'de belofte van HDLc verhoging blijft vooralsnog dus gewoon bestaan'

Prof.dr. E.S.G. Stroes (AMC Amsterdam) reageert op een artikel in Nature Medicine van 26 januari 2014 over dysfunctioneel en pro-inflammatoir apoA1 dat elders op deze website wordt besproken.