AMG 145, A Monoclonal Antibody Against PCSK9, Significantly Reduces Lipoprotein (a) in Hypercholesterolemic Patients Receiving Statin Therapy: An Analysis From the LAPLACE-TIMI 57 Trial.

 
Desai NR, Kohli P, Giugliano RP et al.
Circulation. 2013 Jul 24
 

Achtergrond

Lipoproteïne (a) (Lp(a)) bestaat uit een apolipoproteïne B100 (ApoB) molecuul dat bindt aan een glycoproteïne apolipoproteïne (a) (Apo(a)) afkomstig uit de lever [1]. Van Lp(a) wordt gedacht dat het een rol speelt bij weefselgenezing en aangeboren immuniteit, maar de exacte fysiologische functie blijft onbekend. Inmiddels worden echter de proatherosclerotische en prothrombotische effecten erkend [2]. Lp(a) kan gladde spierceldeling stimuleren, alsmede expressie van endotheelcel adhesiemolecuul, schuimcelvorming en endotheeldisfunctie, en het kan als een competitieve remmer van plasminogen optreden en het heeft antifibrinolytische effecten.

Lp(a) komt naar voren als belangrijke risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen [3-5], vandaar dat the European Society of Atherosclerosis Lp(a)-meting aanbeveelt bij individuen met vroegtijdige CV ziekten, familiaire hypercholesterolemie, of een familiegeschiedenis van vroegtijdige CV aandoeningen en/of verhoogd Lp(a), en/of terugkerende CV ziekten ondanks statinebehandeling [6].

Er zijn slechts beperkte behandelopties beschikbaar  om Lp(a) niveaus te verlagen. AMG 145 is een volledig humaan monoklonaal antilichaam voor PCSK9, een eiwit dat in hepatocyten wordt gesynthetiseerd en afgegeven, dat aan de LDL-receptor bindt, waarop deze lysosomale degradatie ondergaat. AMG 145 liet een significante dosisafhankelijke LDL-c afname zien bij patiënten met hypercholesterolemie die statinebehandeling kregen met of zonder ezetemibe, in de LDL-C Assessment with PCSK9Monoclonal Antibody Inhibition Combined With Statin Therapy (LAPLACE)-TIMI 57 trial [7]. Deze study onderzocht het effect van PCSK9-remming met AMG 145 op Lp(a) in deze patiëntenpopulatie.

 

Belangrijkste resultaten

• Alle doseringen van AMG 145 verlaagden de Lp(a) niveaus significant tussen baseline en week 12, ten opzichte van placebo (P<0.001 voor alle doseringen). De gemiddelde procentuele dalingen van Lp(a) waren 18.0%, 32.1% en 32.3% voor deelnemers die AMG 145 kregen in een dosering van 70 mg, 105 mg en 140 mg eens per 2 weken respectievelijk, en 18.2%, 22.8% en 23.1%  wanneer AMG 145  280 mg, 350 mg en 420 mg elke 4 weken werd ingenomen.
• Er werd slechts een gematigde positieve correlatie geobserveerd tussen procentuele verandering in Lp(a) en procentuele verandering in LDL-c (ρ=0.33, P<0.001) of apoB (ρ=0.36, P<0.001). Een zwakke correlatie werd gezien tussen procentuele verandering in Lp(a) en PCSK9 (ρ=0.12, P<0.013).
• Percentage verandering in Lp(a) was consistent voor AMG 145 140 mg elke 2 weken en 420 mg elke 4 weken, onafhankelijk van leeftijd, sekse, ras, voorgeschiedenis met diabetes, intensiteit van de onderhoudsbehandeling met statines en LDL-c bij aanvang van de studie.
• Kleinere procentuele dalingen in Lp(a) werden gezien in progressief hogere kwartielen van baseline Lp(a), bij AMG145 140 elke 2 weken en 420 mg elke 4 weken, in vergelijking tot placebo. Absolute dalingen in Lp(a) waren echter groter in de hogere kwartielen van baseline Lp(a) voor deze doseringen.
  
  Klik op de afbeelding om deze te vergroten of te downloaden

 
 

Conclusie

AMG 145 verlaagde Lp(a) significant bij patiënten met hypercholesterolemie die onderhoudsbehandeling  voor lipidenverlaging ontvangen, op dosisafhankelijke wijze voor beide doseringsfrequenties. Een plateaufase leek bereikt te worden, hetgeen overeenkomt met de biologie van de PCSK9-remming met AMG 145. De daling van Lp(a) bleek consistent in diverse klinisch relevante subgroepen. Baseline Lp(a) beïnvloedde de procentuele Lp(a) respons op AMG 145. Het precieze mechanisme via welke AMG 145 Lp(a) verlaagt moet nog worden opgehelderd. De afname van Lp(a) met AMG 145 biedt een extra voordeel, complementair aan de LDL-c-verlagende effecten.
 

Referenties

1. Kathiresan S. Lp(a) lipoprotein redux--from curious molecule to causal risk factor. N Engl J Med. 2009;361:2573-2574.
2. Kiechl S, Willeit J. The mysteries of lipoprotein(a) and cardiovascular disease revisited. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2168-2170.
3. Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, et al. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA. 2009;302:412-423.
4. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA. 2009;301:2331-2339.
5. Clarke R, Peden JF, Hopewell JCet al. Genetic variants associated with lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med. 2009;361:2518-2528.
6. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: Current status. Eur Heart J. 2010;31:2844-2853.
7. Giugliano RP, Desai NR, Kohli P, Rogers  et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (laplace-timi 57): A randomised, placebo-controlled, dose-ranging, phase 2 study. Lancet. 2012;380:2007-2017.
 

Klik door naar dit artikel op Pubmed