Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part II.

 
Beckman JA, Paneni F, Cosentino F, Creager MA
Eur Heart J. 2013 Apr 26
 

Achtergrond

Na de bespreking van de pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan diabetische vasculaire ziekte in deel 1 (Paneni et al., 2013), beschrijft dit overzichtsartikel de epidemiologie en klinische gevolgen van vasculaire aandoeningen bij patiënten met diabetes. De effectiviteit van het beïnvloeden van risicofactoren en antiplaatjestherapie worden ook besproken. We geven hier een samenvatting, en verwijzen naar het originele artikel voor de details van studie-uitkomsten.
 

Epidemiologie van diabetes en atherosclerose

Een wereldwijde stijging in de prevalentie van obesitas en diabetes is te zien vanaf de late jaren ’90. Hoewel wordt verspeld dat de frequenties van obesitas en diabetes mogelijk afvlakken in Europa en de Verenigde Staten, wordt een voortgaande stijging verwacht in Azië en Afrika. In populaties van diabetespatiënten worden degenen die cardiovasculaire (CV) aandoeningen of proteïnurie hebben, beschouwd als hoogrisicogroep.
 
Coronaire hartziekte
De observatie dat patiënten met diabetes diverse keren meer kans hebben op het ontwikkelen van een myocardinfarct (MI) dan vergelijkbare individuen zonder diabetes, leidde tot de acceptatie van diabetes als hoogrisico CV status die secundaire preventie behoeft. Twee recente studies geven echter aan dat diabetes toch niet risico-equivalentie bereikt voor ernstige CV uitkomsten.
Hoe dan ook onderstreept de observatie dat de meerderheid van patiënten met coronaire hartziekte insulineresistentie of diabetes heeft, het belang van diabetes voor atherosclerose. Bovendien komen nadelige uitkomsten die verband houden met symptomatische coronaire hartziekte meer voor bij patiënten met diabetes, dan zonder diabetes. Complicaties van diabetes zoals nierfalen vergroten verder het aantal nadelige uitkomsten.
Zowel de erkenning door de medische gemeenschap van het belang van diabetes voor atherosclerose, als de inspanningen om het verhoogde risico te beïnvloeden zijn verbeterd. Een betere beschikbaarheid en toepassing van medische therapieën heeft aantoonbaar effect op het risico op MI te verminderen in diverse diabetische patiëntenpopulaties.
 
Beroerte
Diabetes draagt ook bij aan de frequentie van beroertes. De Emerging Risk Factors Collaboration vond dat diabetes was geassocieerd met een 2.27-keer verhoogd risico op beroerte, en 56% meer kans op ischemische beroerte. Na een beroerte belemmert diabetes het cognitieve herstel en de functionele uitkomst en verhoogt het de sterfte en het risico op een terugkerende beroerte. Implementatie van effectieve behandeling lijkt nu het risico op beroerte te verlagen bij diabetes, hoewel gegevens omtrent een betere uitkomst van beroerte niet uniform zijn.
 
Perifere arteriële aandoeningen
De verhoogde incidentie van diabetes heeft ook gevolgen voor de prevalentie en prognose van perifere arteriële aandoeningen (PAD). In de German Epidemiological Trial on Ankle Brachial index (GETABI) hadden oudere patiënten met diabetes een hogere prevalentie van PAD en claudicatio intermittens in vergelijking tot vergelijkbare patiënten zonder diabetes. Het is vooralsnog onbekend of aggressieve risicofactormodificatie het risico op PAD verlaagt in patiënten met type 2 DM.
 

Behandeling van atherosclerose bij diabetes

Beïnvloeding van CV risicofactoren heeft geleid tot significante vermindering van morbiditeit en mortaliteit.
 
Hyperglycaemie
Het verhoogde CV risico is al aanwezig bij de eerste tekenen van verhoogde glucoseniveaus, zelfs wanneer deze nog onder de drempelwaarde voor diagnose van diabetes zijn. Dit suggereert dat verhoogde glucoseniveaus een aantrekkelijk therapeutisch doelwit kunnen zijn. Diverse studies lieten een bijna statisch significante vermindering in CV aandoeningen zien na glucoseverlagende therapie. Studies die standaard (HbA1c van 7.0-7.9%) vergeleken met intensieve (HbA1c <6%) behandeling lieten geen verlaging van het aantal ernstige CV aandoeningen zien.
Een andere behandelstrategie is om de mechanismen van hyperglycaemie aan te pakken, zoals het verbeteren van de insulinegevoeligheid, in plaats van insulineniveaus. De biguanide metformine blijkt de incidentie van MI en sterfte te verlagen bij diabetespatiënten. Metformine geniet daarom de voorkeur als hypoglycaemisch middel voor gebruik in DM type 2 patiënten.
Er zijn niet genoeg gegevens beschikbaar over andere hypoglycaemische geneesmiddelen, zoals de alpha glucosidase remmer acarbose, incretin mimetics, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) en sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2) remmers, om hun gebruik aan te bevelen.
 
Hypertensie
Behandeling van hypertensie was de eerste van de diabetische comorbiditeiten die aangepakt kon worden om de mortaliteit te verminderen. Diabetische patiënten die meer intensieve behandeling ondergingen hadden een lager risico op beroerte en diabetes-gerelateerde sterfte dan patiënten die standaard bloeddrukmedicatie kregen. De effectiviteit van antihypertensiva is echter niet zo duurzaam als behandeling van hyperglycaemie met metformine, waarvan het effect 5 jaar voortduurde.
Hoewel velen het erover eens zijn dat het belangrijk is ‘optimale’ beheersing van de bloeddruk te bereiken, is het minder duidelijk hoe ‘optimaal’ moet worden gedefinieerd. Gegevens hieromtrent zijn schaars, maar enkele studies hebben tot de aanbeveling geleid dat patiënten met diabetes een bloeddruk van 130.80 mmHg of lager moeten bereiken.
Afhankelijk van de klinische situatie verdienen verschillende antihypertensiva de voorkeur. Als het primaire doel van behandeling is om de bloeddruk te verlagen, in afwezigheid van complicaties van diabetes, kan een thiazide diureticum, calcium-kanaalblokker, of angiotensine-converting enzyme remmer (ACE-I) een goede eerste keuze zijn (ALLHAT). Beta-adrenerge blokkers worden geassocieerd met een verhoogd risico op beroerte in vergelijking tot niet-diuretische antihypertensiva. Beta-adrenerge blockers worden aanbevolen voor 3 jaar na MI en bij linkerventrikeldisfunctie, of om stabiele angina te behandelen.
Antagonisten van het renine-angiotensine-systeem zijn de eerste keus als behandeling met secundaire behandeling als doel, in verband met de mogelijke gunstige effecten die verder gaan dan het verlagen van de bloeddruk. Over het algemeen verlagen ACE-I de incidentie van vasculaire aandoeningen in DM (HOPE, ADVANCE, EUROPA, zie het overzichtsartikel voor details). Angiotensinereceptorblokkers (ARBs) hebben een effectiviteit vergelijkbaar met ACE-I na MI. Mineralocorticoïdreceptorremmers verlaagden de mortaliteit in vergelijking tot placebo, evenzeer in diabetische patiënten als in patiënten zonder DM (zie artikel voor details).
Recente gegevens (NAVIGATOR, PRoFESS) lieten echter geen voordeel van ACE-I zien ten opzichte van placebo, in het verminderen van CV aandoeningen in diabetische patiënten, hoewel de ACCOMPLISH trial wel een gunstig effect liet zien.
Het moet daarom nog worden vastgesteld welke behandeling de voorkeur heeft in situaties anders dan na MI.
 
Dislipidemie
De effectiviteit van statines voor lipidenmanagement staat vast, ook voor diabetespatiënten. Alle patiënten met diabetes moeten dus worden behandeld met statines. Patiënten met nierfalen vormen de enige uitzondering op deze aanbeveling, aangezien de effectiviteit niet consequent werd gezien bij patiënten die hemodialyse ondergingen.
Andere lipidenmodulerende middelen zoals fibraten en niacine hebben neutrale of tegenstrijdige resultaten laten zien. Het voordeel van toevoeging van een tweede lipidenmodulerend medicijn moet daarom nog worden bevestigd en wordt voorlopig niet aanbevolen als standaard behandeling.
 
Plaatjesremmende behandeling
Hoewel de huidige richtlijnen lage dosis aspirine aanbevelen als primaire preventie in alle patiënten, is het voordeel van plaatjesremmende behandeling in patiënten met diabetes maar zonder aantoonbare atherosclerose niet zo duidelijk. Verschillende studies vonden geen voordeel, hoewel aspirinegebruik mogelijk acceptabel is wanneer het CV risico groter is dan 1% per jaar gebaseerd op diabetesspecifieke risicocalculatie.
In patiënten met acuut coronairsyndroom verminderde aspirine de frequentie van herhaald infarct, beroerte en sterfte. Het gebruik van de meer potente P2Y12 remmer clopidogrel voor secundaire preventie verlaagde het risico meer in diabetische patiënten dan in niet-diabetische patiënten. De CHARISMA studie vond geen voordeel van toevoeging van clopidogrel aan aspirine in vergelijking tot aspirine alleen, hoewel de CURE studie wel een vermindering zagen in het samengestelde eindpunt van CV sterfte, niet-fataal MI en beroerte. TRITON-TIMI 38 liet zien dat het meer potente prasugrel meer voordeel gaf in diabeten dan niet niet-diabetische patIënten. De TRILOGY-ACS studie liet echter geen betere uitkomst zien voor patiënten met diabetes in respons op prasugrelbehandeling. De PLATO trial liet een verminderde mortaliteit zien na ticagrelor (ook een P2Y12 remmer) behandeling, maar dit effect verschilde niet tussen patiënten met of zonder diabetes.
 
Het voordeel van het beïnvloeden van meerdere risicofactoren
Het beïnvloeden van meerdere risicofactoren heeft toegevoegde waarde boven het beïnvloeden van elk van de risicofactoren alleen. Intensieve behandeling die zowel hemoglobine A1c aanpakt, als totaal cholesterol, fasting serum triglyceriden, systolische en diastolische bloeddruk, en die een lage dosis aspirine en een renine-angiotensine-antagonist bevat, verlaagt CV-gerelateerde en totale sterfte in vergelijking tot standaardbehandeling. Intensieve medische behandeling bleek zelfs zo effectief dat adenosine stress radionuclide myocardperfusiebeeldvorming de klinische uitkomst niet verbeterde ten opzichte van het nalaten van screening (DIAD). Daarom is een onderzoek naar coronaire vaatziekte in asymptomatische patiënten niet noodzakelijk wanneer patiënten onder intensieve medische behandeling zijn.
Toch is een voorzichtige benadering genoodzaakt in individuele gevallen, aangezien intensieve behandeling van hypertensie en hyperglycaemie geassocieerd kan zijn met verhoogde CV aandoeningen in de diabetische populatie.
 
Coronaire revascularisatie
De COURAGE studie toonde aan dat toevoeging van percutane coronaire interventie (PCI) sterfte en MI niet verlaagde ten opzichte van optimale medische behandeling alleen, zowel in het gehele cohort, als in een diabetische subgroep. Tenzij patiënten acuut coronair syndroom ontwikkelen, volstaat optimale medische therapie. De FREEDOM studie vergeleek PCI met coronaire bypass grafting en vond dat diabetische patiënten die chirurgische bypass ondergingen een lager risico op sterfte en niet-fatale MI en beroerte hadden.
 

Conclusie

Diabetes verhoogt het risico op het ontwikkelen van atherosclerose en de incidentie van complicaties, en is geassocieerd met slechtere uitkomsten van deze condities. Daarom kan diabetes als ‘risicovermenigvuldiger’ in atherosclerose beschouwd worden.
De behandelstrategie die de voorkeur geniet voor de meeste patiënten met diabetes en stabiele coronaire ziekte is om optimale medische behandeling te bieden, welke beïnvloeding van de risicofactoren moet behelzen, alsmede plaatjesremmende therapie en anti-anginamedicatie. Intensieve behandeling heeft in het afgelopen decennium de uitkomsten in patiënten met diabetes wezenlijk verbeterd.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
Klik hier voor de samenvatting van deel 1 van dit overzichtsartikel door Paneni et al.