Mechanismen onderliggend aan vasculaire aandoeningen bij diabetes

Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part I.
 
Paneni F, Beckman JA, Creager MA, Cosentino F
Eur Heart J. 2013 May 2
 

Achtergrond

Type 2 diabetes mellitus (DM) blijft vaak vele jaren onopgemerkt. Artsen worden daarom pas met de ziekte geconfronteerd als deze in een gevorderd stadium is. Vasculaire complicaties zijn dan mogelijk al ontstaan, zoals atherosclerotische ziekte. Gezien de groeiende incidentie van DM is het belangrijk om de mechanismen onderliggend aan vasculaire ziekte bij diabetes beter te begrijpen, om nieuwe therapeutische strategieën te kunnen vinden om complicaties te voorkomen of af te remmen.
We vatten hier het overzichtsartikel (deel 1) voor u samen dat focust op recente inzichten in de pathofysiologie van vasculaire aandoeningen. Deel 2 (Beckman et al. Eur.Heart J. 2013) behandelt klinische manifestaties en management strategieën bij patiënten met diabetes.
 

Hyperglycaemie, oxidatieve stress en vasculaire ziekte

Disfunctie van endotheelcellen en gladde spiercellen is een centrale factor in diabetische vasculopathie, bijdragend aan een inflammatoire/trombotische situatie. Dit is het gevolg van aanhoudende blootstelling aan hyperglycaemie in combinatie met andere risicofactoren zoals arteriële hypertensie, dislipidemie en genetische aanleg.
Het concept  ‘glycaemisch continuüm’ kan verklaren dat de schadelijke effecten van glucose al kunnen optreden bij glycaemische niveaus onder de drempelwaarde voor de diagnose van diabetes. Vroege disglycaemie als gevolg van obesitasgerelateerde insulineresistentie of verstoorde insulineafgifte leidt tot functionele en structurele veranderingen aan de vaatwand, uiteindelijk met diabetische vasculaire complicaties tot gevolg.
Vasculaire functie kan veranderen als gevolg van een disbalans tussen stikstofoxide (NO) beschikbaarheid en opstapeling van reactieve zuurstofradicalen (ROS). Verminderde NO beschikbaarheid bleek een sterke voorspeller van cardiovasculaire uitkomsten. Overproductie van ROS wordt gezien als het causale verband tussen hoge glucoseniveaus en belangrijke biochemische routes betrokken bij de vasculaire pathogenese in diabetes.
Protein kinase C (PKC) is een van de belangrijkste bronnen van ROS. Wanneer PKC wordt geactiveerd, induceert het veranderingen in het vaatstelsel, inclusief veranderde permeabiliteit, inflammatie en angiogenese, celgroei, extracellulaire matrixexpansie en apoptose. PKC activatie leidt tot ROS productie.
Specifieke doelwitten van PKC krijgen steeds meer aandacht voor hun betrokkenheid bij endotheeldisfunctie als gevolg van ROS productie, zoals het P66^Shc adaptoreiwit, dat betrokken is bij mitochondriale ROS productie en vertaling van oxidatieve signalen in apoptose. PKC heeft diverse effecten die bijdragen aan vasculaire diabetische complicaties, inclusief het verlagen van eNOS (endotheliale NO synthase) activiteit en het verhogen van de productie van de vasoconstrictieve en plaatjesaggregerende factor endothelin-1 (ET-1).
PKS wordt gezien als het upstream signaalmolecuul dat deze vasculaire mechanismen beïnvloedt in een context van hyperglycaemie. Bovendien verhogen mitochondriële ROS advanced glycation end products (AGEs). In een hyperglycaemische omgeving verstoort AGE-signalling vasculaire homeostase.
 

Insulineresistentie en atherotrombose

Insulineresistentie gaat vaak vooraf aan hyperglycaemie en diabetes. Obesitas speelt een belangrijke rol in dit fenomeen. Obesitas gaat gepaard met veranderingen in lipidenmetabolisme, hormoondisregulatie, oxidatieve stress, systemische inflammatie en ectopische vetverdeling. Vetweefsel is een bron van inflammatoire mediatoren en vrije vetzuren (FFA). Obese patiënten met type 2 DM laten inderdaad verhoogde plasmawaarden van inflammatoire markers zien. FFA binden en activeren toll like receptors (TLRs), welke vervolgens pro-inflammatoire signaalroutes stimuleren. TLR activatie verandert ook de functie van insulinereceptor substraat-1 (IRS-1), met downregulatie van de glucose transporter GLUT-4 en daarmee insulineresistentie tot gevolg. Afzwakking van deze signaalroute is nauw verbonden met NO productie. In combinatie met een verlaagde NO synthese, genereert FFA-oxidatie ROS, wat leidt tot vasculaire inflammatie en AGEs-productie. Verhoogde ROS-niveaus geassocieerd met insulineresistentie verminderen de NO beschikbaarheid verder. Dit faciliteert pro-inflammatoire pathways, door verhoogde productie van inflammatoire cytokinen zoals TNF-α. TNF-α stimuleert ook de expressie van C-reactieve proteìne, hetgeen vervolgens eNOS afremt en de productie van adhesiemoleculen en ET-1 stimuleert.
De observatie dat inflammatie en macrofaagactivatie met name in niet-vetweefsel plaats hebben bij obesitas, verschuift nu echter de aandacht van de adipocentrische visie op ontwikkeling van insulineresistentie. Het is aangetoond dat onderdrukking van inflammatie in het vaatstelsel insulineresistentie in andere organen kan voorkomen.
Studies in muizen hebben een cruciale rol van de transcriptiefactor NF-κB aangetoond in oxidatieve stress, vasculaire disfunctie en inflammatie. De centrale rol van het endotheel in obesitas-geïnduceerde insulineresistentie doet vermoeden dan het blokkeren van inflammatie en oxidatieve stress een veelbelovende strategie is voor de preventie van metabool syndroom.
Veranderingen in lipidenprofiel dragen verder bij aan de atherogene effecten van insulineresistentie.

 
MicroRNAs en diabetische vasculaire ziekte

MicroRNAs (miRs) zijn kleine niet-coderende RNAs die genexpressie reguleren op posttranslationeel niveau. miRs bleken gedisreguleerd in patiënten met diabetes. Recente studies hebben het mechanisme verkend waardoor deregulatie van miR expressie kan bijdragen aan vasculaire ziekte in individuen met DM. Hyperglycaemie leidt tot een verhoogde expressie van sommige miRs die angiogene factoren als doelwit hebben. Een aantal miRs is ook betrokken bij AGE-geïnduceerde vasculaire schade of andere routes die leiden tot endotheeldisfunctie, inclusief het verstoren van reparatiemechanismen. Deze observaties bieden de basis voor het onderzoeken van een beschermend effect van modulering van miR expressie om diabetische vasculaire complicaties te voorkomen.
 

Trombose en coagulatie

Zowel hyperglycaemie als insulineresistentie dragen bij aan de ontwikkeling van een protrombotische staat, door het verhogen van plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) en fibrinogeensynthese, terwijl minder tissue plasminogen activator wordt geproduceerd.
Microparticles (MPs) zijn circulerende vesikels van verschillende celtypen als gevolg van apoptose of activatie. In diabetische patiënten worden meer MPs gemeten, en zij blijken cardiovasculaire uitkomsten te voorspellen. MPs die tissue factor dragen vergroten trombusformatie bij vasculaire schade.
Plaatjeshyperreactiviteit draagt verder bij aan de diabetische protrombotische status. Door diverse mechanismen beïnvloedt het disfunctioneren van plaatjes de adhesie-, activatie- en aggregatiefases van de plaates-gemedieerde trombose.
 

Vasculair hyperglycaemisch geheugen

Er zijn aanwijzingen dat normalisatie van glycaemie geen vermindering van de cardiovasculaire last in diabetische patiënten tot gevolg heeft, hoewel vroege behandeling van hyperglycaemie wel gunstig was. De aanhoudende hyperglycaemische stress ondanks normalisatie van bloedglucoseniveaus wordt ‘hyperglycaemisch geheugen’ genoemd. Recente inzichten wijzen in de richting van NF-κB activatie in reactie op voorbijgaande hyperglycaemie, welke standhoudt ondanks normalisatie van glucoseniveaus daarna. Epigenetische veranderingen blijken verantwoordelijk voor dit fenomeen, bijvoorbeeld door methylatie van de promoter van de NF-κB promoter. Epigenetische veranderingen zijn ook beschreven voor het P66^Shc adaptor eiwit betrokken bij ROS productie. Deze veranderingen lijken zichzelf te versterken in de richting van vasculaire schade, ondanks het bereiken van optimale glycaemische controle.
 

Toekomstige perspectieven

Aangezien normalisatie van glycaemie het cardiovasculaire risico niet teniet doet, zijn andere therapeutische strategieën die gebaseerd zijn op de onderliggende mechanismen genoodzaakt. Remming van belangrijke enzymen die betrokken zijn bij de hyperglycamie-geïnduceerde vasculaire schade of het verbeteren van de gevoeligheid voor insuline blijken mogelijk een veelbelovende aanpak. miRs kunnen ook als doelwit fungeren, alsmede de nieuw ontdekte epigenetische veranderingen betrokken bij ROS-productie en inflammatie, in een poging om cardiovasculaire complicaties in diabetische patiënten te beperken.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
Klik hier voor de samenvatting van deel 2 van dit overzichtsartikel, door Beckman et al.