HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ER niacin/laropiprant: trial design, pre-specified muscle and liver outcomes, and reasons for stopping study treatment.

HPS2-THRIVE Collaborative Group
Eur Heart J. 2013 Feb 26. [Epub]

Achtergrond:

Bij sommige hoog-risicopatiënten blijft het cardiovasculair risico verhoogd, zelfs na het verlagen van low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) met statines, controle van de bloeddruk en diabetes, en stoppen met roken [1,2]. Extra cardiovasculaire risicoreductie kan bereikt worden door te richten op andere componenten van het lipidenmetabolisme, zoals high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), triglyceriden en lipoproteïne (a) [Lp (a)], evenals het verder verlagen van LDL-C [3,4]. Bij patiënten die reeds een statine kregen, verhoogde verlengde afgifte (ER) van niacine 2 g per dag het HDL-C met  ~20% en apolipoproteïne A1 (apoA1) met ~ 7%, en reduceerde LDL-C, apolipoproteïne B (apoB ), en Lp (a) niveaus met ~ 20% en triglyceriden met ~ 25% [5].
De HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) studie vergeleek extended-release niacine en laropiprant, een anti-flushing middel, plus statine therapie versus behandeling met een statine alleen in 25.673 patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenissen.
De studie werd gestopt in december 2012, omdat het primaire eindpunt niet werd behaald. De volledige resultaten van de HPS2-THRIVE studie zullen worden gepresenteerd door hoofdonderzoeker Dr Jane Armitage (Oxford University, UK) op 9 maart 2013 tijdens de American College of Cardiology 2013 Scientific Sessions in San Francisco, Californië.

 

Belangrijkste resultaten:

• De combinatie van niacine en laropiprant verminderde het risico van de combinatie van coronaire sterfte, niet-fataal MI, beroerte of coronaire revascularisaties niet significant vergeleken met statinetherapie
• Meer dan een kwart van alle patiënten die werden gerandomiseerd naar de niacine-arm stopten met hun behandeling, vergeleken met slechts 16,6% die werden gerandomiseerd naar placebo.
• De meest voorkomende redenen voor het stoppen van de behandeling waren huid-gerelateerd (voornamelijk pruritus, huiduitslag of flushing): 5,4% in de combinatiegroep versus 1,2% in de placebogroep.
• Gastro-intestinale problemen (meestal indigestie en diarree) waren de tweede meest voorkomende oorzaak: 3,9% versus 1,7%.
• Spierproblemen traden op bij 1,8% en 1%; de kans op myopathie was klein, maar trad meer dan vier keer zo vaak op in de combinatie groep, terwijl er geen bekend mechanisme is waarmee niacine myopathie kan veroorzaken. Het risico van myopathie was significant hoger bij gerandomiseerde patiënten uit China dan in patiënten uit Europa.

Conclusie:

Deze gegevens werpen enig licht op de bijwerkingen geassocieerd met extended-release niacine en het antiflushing middel laropiprant in HPS2-THRIVE. De HDL-verhogende therapie toegevoegd aan statines was geassocieerd met een significant verhoogd risico van myopathie.

Redactioneel commentaar [6]:

"Het falen van niacine is een bevinding in de moeilijke zoektocht naar een medicijn dat kan samen met statines vasculaire events verder kan verlagen. Gegevens uit de HPS2-THRIVE studie doen de vraag rijzen of laropiprant al dan niet werkelijk biologisch inert is met betrekking tot atherosclerose en trombose. De effecten van remming van de prostaglandine D2 receptor-1 door laropiprant op trombose en atherosclerose bij mensen in vivo zijn waarschijnlijk moeilijk te voorspellen en complex, aangezien is waargenomen dat enerzijds laropiprant bij lage concentraties de remmende effecten van prostaglandine D2 op de bloedplaatjesfunctie voorkomt, waaronder effecten op bloedplaatjesaggregatie en trombose, maar anderzijds het bij hogere concentraties de bloedplaatjesactivatie geïnduceerd door tromboxaan verzwakte en trombusvorming remde. "

Referenties:

1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.
2. Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2012;33:1635–1701.
3. Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P, et al. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA 2009; 302:1993–2000.
4. Bennet A, Di Angelantonio E, Erqou S, et al. lipoprotein(a) levels and risk of future coronary heart disease: large-scale prospective data. Arch Intern Med 2008;168:598–608.
5. Maccubbin D, Bays HE, Olsson AG, et al. Lipid-modifying efficacy and tolerability of extended-release niacin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Int J Clin Practice 2008;62:1959–1970.
6. Landmesser U. The difficult search for a 'partner' of statins in lipid-targeted prevention of vascular events: the re-emergence and fall of niacin. Eur Heart J. 2013 Feb 26.

Abstract

Aims:
Niacin has potentially favourable effects on lipids, but its effect on cardiovascular outcomes is uncertain. HPS2-THRIVE is a large randomized trial assessing the effects of extended release (ER) niacin in patients at high risk of vascular events.

Methods and results:
Prior to randomization, 42 424 patients with occlusive arterial disease were given simvastatin 40 mg plus, if required, ezetimibe 10 mg daily to standardize their low-density lipoprotein (LDL)-lowering therapy. The ability to remain compliant with ER niacin 2 g plus laropiprant 40 mg daily (ERN/LRPT) for ∼1 month was then assessed in 38 369 patients and about one-third were excluded (mainly due to niacin side effects). A total of 25 673 patients were randomized between ERN/LRPT daily vs. placebo and were followed for a median of 3.9 years. By the end of the study, 25% of participants allocated ERN/LRPT vs. 17% allocated placebo had stopped their study treatment. The most common medical reasons for stopping ERN/LRPT were related to skin, gastrointestinal, diabetes, and musculoskeletal side effects. When added to statin-based LDL-lowering therapy, allocation to ERN/LRPT increased the risk of definite myopathy [75 (0.16%/year) vs. 17 (0.04%/year): risk ratio 4.4; 95% CI 2.6-7.5; P < 0.0001]; 7 vs. 5 were rhabdomyolysis. Any myopathy (definite or incipient) was more common among participants in China [138 (0.66%/year) vs. 27 (0.13%/year)] than among those in Europe [17 (0.07%/year) vs. 11 (0.04%/year)]. Consecutive alanine transaminase >3× upper limit of normal, in the absence of muscle damage, was seen in 48 (0.10%/year) ERN/LRPT vs. 30 (0.06%/year) placebo allocated participants.

Conclusion:
The risk of myopathy was increased by adding ERN/LRPT to simvastatin 40 mg daily (with or without ezetimibe), particularly in Chinese patients whose myopathy rates on simvastatin were higher. Despite the side effects of ERN/LRPT, among individuals who were able to tolerate it for ∼1 month, three-quarters continued to take it for ∼4 years.