PCSK9 Loss-of-Function Variants, Low-Density Lipoprotein Cholesterol, and Risk of Coronary Heart Disease and Stroke. Data From 9 Studies of Blacks and Whites

 
Kent ST, Rosenson RS, Avery CL, et al.
Circ Cardiovasc Genet. 2017 Aug;10(4):e001632
 

Introductie en methoden

PCSK9 gain-of-function varianten resulteren in hogere LDL-c niveaus, terwijl loss-of-function (LOF) varianten geassocieerd zijn met lagere LDL-c niveaus [1]. Zwarte personen hebben vaker de Y142X en C679X nonsense PCSK9 LOF varianten, welke geassocieerd zijn met grotere afnames in LDL-c dan de missense R46L variant, welke meer voor komt bij blanke personen [2,3]. Hoewel er wat bewijs is dat PCSK9 LOF varianten geassocieerd zijn met een lagere coronaire hartziekte (CHD) incidentie, is er weinig data over de associatie van PCSK9 LOF varianten met stroke risico [4].
 
In deze meta-analyse zijn de associaties tussen PCSK9 LOF varianten en LDL-c, incidenteel CHD en stroke events bestudeerd in zwarte en blanke personen die in 1 van de 9 studies geïncludeerd waren (AGES, ARIC Studie, CHS, FHS, Health ABC, JHS, MESA, PROSPER Studie en REGARDS Studie)[5,6]. Bij het eerste bezoek na 1 januari 1995 werd de LDL-c baseline meting gedaan en deze datum diende als start van follow-up voor CHD en stroke uitkomsten. De analyses includeerden stratificatie voor statinegebruik. PCSK9 LOF varianten Y142X (rs67608943) en C679X (rs28362286) werden gegenotypeerd bij 17.459 zwarte personen uit zes studies, terwijl de PCSK9 LOF variant R46L (rs11591147) werd gegenotypeerd bij 31.306 blanke personen uit acht studies. Deelnemers hadden een PCSK9 LOF wanneer ze minimaal 1 allel met Y142X of C679X (zwart personen) droegen of minimaal 1 R46L allel (blanke personen).
 

Belangrijkste resultaten

• 2.3% van de zwarte personen had een Y142X of C679X PCSK9 LOF variant en 3.1% blanke personen had een R46L PCSK9 LOF variant.
• In een gepoolde analyse van zes studies met zwarte personen, na correctie voor leeftijd, geslacht en statinegebruik, waren PCSK9 LOF varianten geassocieerd met 35 mg/dL (95% CI 32-39) lagere LDL-c niveaus.
• In eenzelfde gepoolde analyse van acht studies met blanke personen was de PCSK9 LOF variant geassocieerd met 13 mg/dL (95% CI 11-16) lagere LDL-c niveaus.
• In een gepoolde analyse van zes studies met zwarte personen waren PCSK9 LOF varianten geassocieerd met een OR voor CHD van 0.51 (95% CI 0.28-0.92).
• Bij blanke personen was de OR voor CHD met de PCSK9 LOF variant alleen statistisch significant in de REGARDS studie (OR 0.20, 95% CI 0.05-0.85). Bij poolen van alle 8 studies was de OR voor CHD 0.82 (95% CI 0.63-1.06).
• De OR voor stroke was 0.84 (95% CI 0.48-1.47) voor alle zwarte personen uit zes studies.
• De OR voor stroke was 1.06 (95% CI 0.80-1.41) voor alle blanke personen uit acht studies.
• Bij personen die statines namen, waren de associaties met de varianten en LDL-c, CHD en stroke vergelijkbaar als in de algemene populatie.
• In een gepoolde analyse met deelnemers die statines namen, waren varianten geassocieerd met lagere LDL-c niveaus bij zwarte personen, maar deze associatie was niet aanwezig bij blanke personen.
• Onder blanke personen die statines namen, was de OR voor CHD geassocieerd met de LOF varianten 1.46 (95% CI 0.77-2.79). Geen van de zwarte personen met een LOF variant had een CHD event. OR voor stroke met statines en PCSK9 LOF variant was 4.53 (95% CI 1.35-15.24) bij zwarte personen en 0.91 (95% CI 0.39-2.11) bij blanke personen.

 

Conclusie

In een meta-analyse met 17.459 zwarte personen en 31.306 blanke personen uit negen studies, werden PCSK9 LOF varianten geassocieerd met lagere LDL-c niveaus en lager CHD risico, wat sterker was bij zwarte dan bij blanke personen. Aan de andere kant werden PCSK9 LOF varianten niet geassocieerd met stroke risico. Deze resultaten suggereren dat levenslange lagere LDL-c niveaus geassocieerd zijn met lager CHD risico en ondersteunen een dosis-responsassociatie tussen LDL-c en CHD.
 
Vind deze publicatie online op Circ Cardiovasc Genet
 

Referenties

1. Abifadel M, Varret M, Rabès JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34:154–156
2. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354:1264–1272.
3. Huang CC, Fornage M, Lloyd-Jones DM, et al. Longitudinal association of PCSK9 sequence variations with low-density lipoprotein cholesterol levels: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study. Circ Cardiovasc Genet. 2009;2:354–361.
4. Benn M, Nordestgaard BG, Grande P, et al. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease: 3 independent studies and meta-analyses. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2833–2842.
5. Psaty BM, O’Donnell CJ, Gudnason V, et al; CHARGE Consortium. Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Consortium: design of prospective meta-analyses of genome-wide association studies from 5 cohorts. Circ Cardiovasc Genet. 2009;2:73–80.
6. Howard VJ, Cushman M, Pulley L, et al. The reasons for geographic and racial differences in stroke study: objectives and design. Neuroepidemiology. 2005;25:135–143