The Sustained Effects of a Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonist, NNC0090-2746, in Patients with Type 2 Diabetes

 
Frias JP, Bastyr EJ 3rd, Vignati L, et al.
Cell Metab. 2017 Aug 1;26(2):343-352.e2
 

Introductie en methoden

GLP-1 en glucoseafhankelijk insulinotropisch polypeptide (GIP) zijn darmhormonen die uitgescheiden worden door respectievelijk L- en K-cellen in de darm, en zijn verantwoordelijk voor het grootste deel van het incretine-effect bij gezonde personen [1]. Tot nu toe richtte klinisch onderzoek zich op GLP-1 en is er veel minder aandacht geschonken aan GIP, vanwege data over toename van obesitas en verstoord lipidenmetabolisme bij dieren door GIP [2]. Bovendien toonden single-dose studies met GIP in patiënten met type 2 diabetes (T2DM), verslechterende postprandiale hyperglycemie aan [3].
 
Daarentegen ondersteunen recente data de hypothese dat deze twee incretines elkaar mogelijk aanvullen, omdat zij bloedglucoseniveaus en lichaamsgewicht verder verlagen dan met peptiden die zich richten op slechts 1 van de 2 mechanismen.
 
NNC0090-2746 (eerder ontwikkeld als RG7697) is een duale GIP/GLP-1 agonist in klinische ontwikkeling voor het behandelen van T2DM [4]. In deze fase 2a, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie met open label werden de effecten van NNC0090-2746 op glycemische regulatie, lichaamsgewicht en andere metabolische parameters geëvalueerd in T2DM-patiënten die onvoldoende controle hadden met metformine (HbA1c ≥7.2% en ≤10.5%). Hiervoor werden 108 patiënten die in staat waren zichzelf te injecteren, gerandomiseerd in een 12 weken durende behandeling 1:1:1 naar NNC0090-2746, placebo of liraglutide 1.8 mg met iedere 2 weken een doseringsverhoging. Het primaire eindpunt was het verschil in HbA1c vanaf baseline tot week 8 en secundaire/onderzoekende eindpunten werden geëvalueerd in week 12 of 13.
 

Belangrijkste resultaten

• Het verschil in HbA1c vanaf baseline was statistisch significant met NNC0090-2746 ten opzichte van placebo. Hierbij was het geschatte behandelverschil (ETDs) -0.63% (95% CI -0.93 tot -0.33) op week 8 en -0.96% (95% CI -1.36 tot -0.56) op week 12.
• Het verschil in zelf gemeten plasmaglucose vanaf baseline was significant wanneer NNC0090-2746 met placebo werd vergeleken (ETC week 8 -27.7 mg/dL, 95% CI -44.7 tot -10.7 en ETD week 12 -31.7 mg/dL, 95% CI -47.0 tot -16.5).
• Het verschil in nuchter glucose vanaf baseline tot week 12 was statistisch significant voor NNC0090-2746 tov placebo, met een ETD van -38.2 mg/dL (95% CI -57.0 tot 19.4).
• NNC0090-2746 verbeterde de insuline-uitscheiding tov placebo, omdat nuchter C-peptide significant toenam vanaf baseline tot week 12, met een geschat behandelratio (ETR) van 1.29 (95% CI 1.13-1.48).
• Het nuchter insulineniveau was iets hoger bij de NNC0090-2746 groep dan bij de placebogroep (niet significant).
• Het procentuele verschil in lichaamsgewicht vanaf baseline met NNC0090-2746 vs placebo, was significant op week 8 (ETD -1.80, 95% CI -3.24 tot -0.37), maar niet op week 12 (ETD -1.67%, 95% CI -3.43 tot 0.09).
• Ten opzichte van placebo, nam de 2-uurs postprandiale glucoseconcentratie vanaf baseline tot week 12 met NNC0090-2746 af (ETD -74.6 mg/dL, 95% CI 100.2 tot -48.9), alsmede de AUC voor glucose (ETD -181.3 mg*hr/dL, 95% CI -252.4 tot -110.2).
• Op week 13 werd een lager totaal cholesterol (TC) gezien met NNC0090-2746 waarbij de geschatte gemiddelde waarde 169.7 mg/dL was tov 184.7 mg/dL met placebo. Ook het verschil vanaf baseline was significant, met een afname van 8% tot week 13 met NNC0090-2746 tov placebo (ETR 0.92, 95% CI 0.85-0.99).
• Een trend voor lagere lipiden in het algemeen (LDL-c, TC’s, vrije vetzuren en apoB) werd gezien.
• Het verschil in plasma-leptine vanaf baseline tot week 12 was significant, met een reductie van 22% (ETR 0.78, 95% CI 0.63-0.96) met NNC0090-2746 tov placebo.
• Daarentegen, zoals ook gezien met sommige andere GLP-1 receptor agonisten, namen TC en LDL-c niet aanzienlijk af in de open-label liraglutide-arm. De afname in TC die gezien werd was voornamelijk te wijten aan LDL-c reductie, hoewel dit niet statistisch significant was.
• Darm-gerelateerde bijwerkingen waren vergelijkbaar met de 26 weken durende liraglutide LEAD-2 studie (respectievelijk 35.1 vs 44%) en met de open-label liraglutide-arm (31.4%). Er waren geen extra bijwerkingen met NNC0090-2746 tov liraglutide.

 

Conclusie

Bij 108 T2DM-patiënten die onvoldoende controle hadden met metformine, verbeterde NNC0090-2746 de glycemische regulatie significant. Tevens werden het lichaamsgewicht, totaal cholesterol en leptine-niveaus significant verlaagd met NNC0090-2746 tov placebo. De behandeling met NNC0090-2746 was over het algemeen veilig en werd goed getolereerd. Deze data suggereren dat geïntegreerd GIP agonisme mogelijk extra voordeel oplevert ten aanzien van het lichaamsgewicht en totaal cholesterolniveaus.
 
Vind deze publicatie online op Cell metab.
 

Referenties

1. Dupre, J., Ross, S.A., Watson, D., et al. (1973). Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man. J. Clin. Endocrinol. Metab. 37, 826–828.
2. Gault, V.A., Irwin, N., Green, B.D., et al. (2005). Chemical ablation of gastric inhibitory polypeptide receptor action by daily (Pro3)GIP administration improves glucose tolerance and ameliorates insulin resistance and abnormalities of islet structure in obesity-related diabetes. Diabetes 54, 2436–2446.
3. Chia, C.W., Carlson, O.D., Kim, W., et al. (2009). Exogenous glucose-dependent insulinotropic polypeptide worsens post prandial hyperglycemia in type 2 diabetes. Diabetes 58, 1342–1349.
4. Finan, B., Ma, T., Ottaway, N., et al. (2013). Unimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans. Sci. Transl. Med. 5, 209ra151.