ACC 2017 Update: PCSK9 remming: behandeling LDL cholesterol
Nieuws - 27 juni 2017Prof. dr. Bram Kroon - internist-vasculair geneeskundige – Maastricht Universitair Medisch Centrum
PCSK9 is een eiwit dat ingrijpt op LDL-receptor recycling. Het voorkomt dat LDL-receptoren teruggaan naar het celoppervlak en opnieuw LDL-c wegvangen. Hierdoor stijgen plasma LDL-c niveaus. ‘Gain-of-function’ mutaties in PCSK9 veroorzaken autosomale dominante hypercholesterolemie, terwijl mensen met ‘loss-of-function’ mutaties lage LDL-c niveaus en een laag CV risico hebben. Nadat dit ontdekt was, is er een snelle ontwikkeling geweest van PCSK9 remmers. Dit zijn monoklonale antilichamen die voorkomen dat LDL-receptoren worden afgebroken, wat resulteert in lagere plasma LDL-c concentraties.
De drie PCSK9-remmers die al in fase 3-studies zijn onderzocht, zijn evolocumab, alirocumab en bococizumab. Bococizumab geeft in verschillende doseringen bovenop de bestaande therapie een LDL-c verlaging van 50-60%. Het is een gehumaniseerd antilichaam, wat betekent dat het niet 100% humaan is, wat kan leiden tot immunogeniciteit. In SPIRE-1 en SPIRE-2 bleek inderdaad dat er antidrug-antilichamen werden ontwikkeld, wat aanleiding gaf tot een afname van de LDL-c daling in de tijd. Om deze reden is de ontwikkeling van het middel gestopt. De andere twee middelen zijn volledig humaan; hiervan is tot dusver geen ontwikkeling van neutraliserende antilichamen gemeld.
Ook evolocumab gaf een significante reductie van LDL-c van ongeveer 58%. Qua bijwerkingen werden voornamelijk injectie-site reacties gemeld, maar niet significant ten opzichte van placebo.
Tijdens de ACC is de FOURIER studie gepresenteerd, een grote studie in meer dan 27.000 patiënten met LDL-c ≥ 1.8 mmol/l die een atherosclerotisch event hadden gehad en ingesteld waren op statinetherapie.
Na een gemiddelde behandelduur van 2.2 jaar bedroeg de relatieve risicoreductie van het primaire eindpunt 15% (CV sterfte, MI, beroerte, hospitalisatie voor instabiele angina pectoris, of coronaire revascularisatie) en 20% in het belangrijkste secundaire eindpunt (CV sterfte, MI of beroerte). Wat opvalt is dat de eventcurves na ongeveer een jaar uit elkaar gaan lopen en uit elkaar blijven lopen. Bij een langere follow-up zou het effect dus nog groter kunnen zijn. De daling van events was voornamelijk het resultaat van een daling van het aantal myocardinfarcten en strokes. De gemiddelde LDL-c waarden bereikt tijdens follow-up waren 0.78 mmol/l; deze lage waarden leidden niet tot problemen.
Resultaten op de langere termijn zijn beschikbaar uit het open-label OSLER-1 extensie studieprogramma, waarin patiënten uit eerdere fase 2 en 3 studies werden geïncludeerd en 1x per maand evolocumab kregen. Gedurende 208 weken werd een consistente LDL-c verlaging van 58% gezien, zonder toename van nieuwe diabetesgevallen of neurocognitieve events.
In de GLAGOV studie is met behulp van IVUS gekeken naar het effect van evolocumab op de progressie van coronair vaatlijden in statine-behandelde patiënten. Hier werd een afname gezien van het atheromavolume, leidend tot regressie van atherosclerose, bij een LDL-c van 1.6 mmol/l.
In de EBBINGHAUS studie, een substudie van FOURIER, is ten slotte aangetoond dat evolocumab geen effect heeft op cognitief functioneren, zelfs niet bij zeer lage LDL-c waarden.
Van alirocumab worden in 2018 resultaten verwacht van de ODYSSEY uitkomstenstudie, met een wat langere follow-up periode.
Als laatste noemde Kroon de ORION-1 studie. Hierin wordt de synthese van PCSK9 geremd door middel van remming op RNA niveau in de lever met het siRNA inclisiran. Hiermee werd met een injectie eens in de 3 of 6 maanden goede LDL-c verlaging bereikt zonder noemenswaardige bijwerkingen.
Voor PCSK9-remmers komen nu hoog-risicopatiënten met hypercholesterolemie in aanmerking die ondanks maximaal verdraagbare statine en ezetimibe niet op streefwaarde zijn. Voor primaire preventie geldt een streefwaarde van LDL-c >2.5 mmol/l; voor secundaire preventie >1.8 mmol/l.
Evolocumab en alirocumab zijn waardevolle middelen die inmiddels zijn geregistreerd. Vanwege de hoge kosten van de middelen moet goed worden overwogen welke patiënt voor behandeling in aanmerking komt.
3 minuten educatie • 20-4-2017, MECC, Maastricht, Prof. dr. Bram Kroon - Maastricht UMC+
Download het volledige verslag
Meeting report • 16-5-2017
PCSK9 is een eiwit dat ingrijpt op LDL-receptor recycling. Het voorkomt dat LDL-receptoren teruggaan naar het celoppervlak en opnieuw LDL-c wegvangen. Hierdoor stijgen plasma LDL-c niveaus. ‘Gain-of-function’ mutaties in PCSK9 veroorzaken autosomale dominante hypercholesterolemie, terwijl mensen met ‘loss-of-function’ mutaties lage LDL-c niveaus en een laag CV risico hebben. Nadat dit ontdekt was, is er een snelle ontwikkeling geweest van PCSK9 remmers. Dit zijn monoklonale antilichamen die voorkomen dat LDL-receptoren worden afgebroken, wat resulteert in lagere plasma LDL-c concentraties.
De drie PCSK9-remmers die al in fase 3-studies zijn onderzocht, zijn evolocumab, alirocumab en bococizumab. Bococizumab geeft in verschillende doseringen bovenop de bestaande therapie een LDL-c verlaging van 50-60%. Het is een gehumaniseerd antilichaam, wat betekent dat het niet 100% humaan is, wat kan leiden tot immunogeniciteit. In SPIRE-1 en SPIRE-2 bleek inderdaad dat er antidrug-antilichamen werden ontwikkeld, wat aanleiding gaf tot een afname van de LDL-c daling in de tijd. Om deze reden is de ontwikkeling van het middel gestopt. De andere twee middelen zijn volledig humaan; hiervan is tot dusver geen ontwikkeling van neutraliserende antilichamen gemeld.
Ook evolocumab gaf een significante reductie van LDL-c van ongeveer 58%. Qua bijwerkingen werden voornamelijk injectie-site reacties gemeld, maar niet significant ten opzichte van placebo.
Tijdens de ACC is de FOURIER studie gepresenteerd, een grote studie in meer dan 27.000 patiënten met LDL-c ≥ 1.8 mmol/l die een atherosclerotisch event hadden gehad en ingesteld waren op statinetherapie.
Na een gemiddelde behandelduur van 2.2 jaar bedroeg de relatieve risicoreductie van het primaire eindpunt 15% (CV sterfte, MI, beroerte, hospitalisatie voor instabiele angina pectoris, of coronaire revascularisatie) en 20% in het belangrijkste secundaire eindpunt (CV sterfte, MI of beroerte). Wat opvalt is dat de eventcurves na ongeveer een jaar uit elkaar gaan lopen en uit elkaar blijven lopen. Bij een langere follow-up zou het effect dus nog groter kunnen zijn. De daling van events was voornamelijk het resultaat van een daling van het aantal myocardinfarcten en strokes. De gemiddelde LDL-c waarden bereikt tijdens follow-up waren 0.78 mmol/l; deze lage waarden leidden niet tot problemen.
Resultaten op de langere termijn zijn beschikbaar uit het open-label OSLER-1 extensie studieprogramma, waarin patiënten uit eerdere fase 2 en 3 studies werden geïncludeerd en 1x per maand evolocumab kregen. Gedurende 208 weken werd een consistente LDL-c verlaging van 58% gezien, zonder toename van nieuwe diabetesgevallen of neurocognitieve events.
In de GLAGOV studie is met behulp van IVUS gekeken naar het effect van evolocumab op de progressie van coronair vaatlijden in statine-behandelde patiënten. Hier werd een afname gezien van het atheromavolume, leidend tot regressie van atherosclerose, bij een LDL-c van 1.6 mmol/l.
In de EBBINGHAUS studie, een substudie van FOURIER, is ten slotte aangetoond dat evolocumab geen effect heeft op cognitief functioneren, zelfs niet bij zeer lage LDL-c waarden.
Van alirocumab worden in 2018 resultaten verwacht van de ODYSSEY uitkomstenstudie, met een wat langere follow-up periode.
Als laatste noemde Kroon de ORION-1 studie. Hierin wordt de synthese van PCSK9 geremd door middel van remming op RNA niveau in de lever met het siRNA inclisiran. Hiermee werd met een injectie eens in de 3 of 6 maanden goede LDL-c verlaging bereikt zonder noemenswaardige bijwerkingen.
Voor PCSK9-remmers komen nu hoog-risicopatiënten met hypercholesterolemie in aanmerking die ondanks maximaal verdraagbare statine en ezetimibe niet op streefwaarde zijn. Voor primaire preventie geldt een streefwaarde van LDL-c >2.5 mmol/l; voor secundaire preventie >1.8 mmol/l.
Evolocumab en alirocumab zijn waardevolle middelen die inmiddels zijn geregistreerd. Vanwege de hoge kosten van de middelen moet goed worden overwogen welke patiënt voor behandeling in aanmerking komt.
3 minuten educatie • 20-4-2017, MECC, Maastricht, Prof. dr. Bram Kroon - Maastricht UMC+PCSK9 remmers: belangrijke toevoeging voor behalen LDL-streefwaarden bij hoogrisicopatiënten
NIV Op basis van de resultaten van recente studies met PCSK9-remmers, concludeert prof. Kroon dat deze middelen een belangrijke toevoeging kunnen zijn voor het behalen van optimale LDL-c waarden bij patiënten met een sterk verhoogd cardiovasculair risico.Download het volledige verslag
Meeting report • 16-5-2017
Deel deze pagina met collega's en vrienden: