SGLT2 remmer laat CV risicodaling zien in uitkomstenstudie, maar wel met hoger amputatierisico

13-6-2017

Resultaten van het CANVAS programma laten zien dat de SGLT2-remmer canagliflozine het gecombineerde risico op cardiovasculaire sterfte (CV), myocardinfarct (MI) en niet-fatale beroerte, significant verlaagt ten opzichte van placebo in patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM) met risico op of een geschiedenis met CV ziekte. De resultaten laten ook zien dat canagliflozinebehandeling in verband stond met een lager risico op hospitalisatie voor hartfalen (HHF) en het liet potentieel beschermend effecten op de nier zien. Deze data van de geïntegreerde analyse van de CANVAS en de CANVAS-R (Renal endpoints) studies werden gepubliceerd in het New England Journal of Medicine, en gepresenteerd tijdens een symposium tijdens de American Diabetes Association 77e Scientific Sessions, maandag 12 juni in San Diego, CA, VS.
 
Canagliflozine werd bestudeerd in het langste, grootste en breedst opgezette en voltooide CV eindpuntenprogramma van enige sodium glucose cotransporter-2 (SGLT2) remmer. Het CANVAS programma is het eerste programma dat de effectiviteit, veiligheid en duurzaamheid van canagliflozine test in meer dan 10000 patiënten met T2DM, die ofwel een eerdere historie met CV ziekte hadden, of ten minste twee CV risicofactoren. De CANVAS-patiënten (n=4330) werden gerandomiseerd in een 1:1:1 verhouding naar canagliflozine 300 mg of 100 mg of placebo en de CANVAS-R patiënten (n=5812) naar 100 mg (met de mogelijkheid om te verhogen naar 300 mg na week 13) of placebo.
 
Canagliflozine behaalde een 14% risicodaling van het risico op het samengestelde primaire eindpunt (HR: 0.86, 95%CI: 0.75-0.97) en toonde de CV veiligheid van canagliflozine aan (P<0.0001 voor non-inferioriteit) en de superioriteit ten opzichte van placebo (P=0.0158). Elke component droeg in gelijke mate bij aan deze risicodaling, zoals niet-fatale MI met 15% (HR: 0.85, 955CI: 0.69-1.05), CV sterfte met 13% (HR: 0.87, 95%CI: 0.72-1.06) en niet-fatale beroerte met 10% (HR 0.90, 0.71-1.15). Deze eindpunten waren over het algemeen consistent in diverse patiëntsubgroepen en in de individuele componenten van het primaire eindpunt.
 
Aanvullende analyses liet ook zien dat canagliflozine het risico op HHF verlaagde met 33% (HR: 0.67, 95%CI: 0.52-0.87) en dat het blijvende positieve effecten op glycemische controle en bloeddrukbeheersing liet zien, evenals gewichtsverlies, hetgeen wijst op een breed, duurzaam effect.
 
Bovendien liet canagliflozine mogelijke nierbeschermende effecten zien, daar het progressie van albuminurie vertraagde en het risico op klinisch belangrijke samengestelde nier-eindpunten verminderde (zoals niersterfte, niervervangende therapie en 40% daling van eGFR) met 40% (HR: 0.60, 95%CI: 0.47-0.77). De nog lopende CREDENCE studie, de eerste SGLT2 remmer studie volledig toegewijd aan nieruitkomsten in patiënten met T2DM en nierziekte, zal de effecten van canagliflozine op nier- en CV-uitkomsten verder evalueren.
 
Een hoger risico op amputatie werd gezien met canagliflozine in zowel de voltooide CANVAS als de CANVAS-R studies. Er was een hoger risico op amputatie (6.3 vs. 3.4/1000 patiënten per jaar), wat overeenkomt met een HR van 1.97. Het hoogste absolute risico op amputatie trad op in patiënten met een eerdere geschiedenis van amputatie of perifeer vaatlijden, maar het relatieve risico op amputatie met canagliflozine was vergelijkbaar tussen deze subgroepen.
 
Hoewel een hoger risico op geverifieerde laag trauma-breuk werd gezien in de CANVAS studie, werd geen dergelijke stijging gezien in de CANVAS-R studie. Een volledige analyse loopt nog om een compleet overzicht van de veiligheidsresultaten te geven.
 
In deze gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase ¾ studies van het CANVAS programma was een groot deel van de patiënten obees, met een geschiedenis van hypertensie, en 66% van de patiënten was bekend met CV ziekte (14% had voorgeschiedenis met HF) en 34% van de patiënten had ten minste twee CV risicofactoren.
 
In de CANVAS studie waren de gemiddelde en mediane blootstelling aan de studiemedicatie respectievelijk ongeveer 4.3 en 5.8 jaar. De gemiddelde en mediane follow-upduur waren 5.7 en 6.1 jaar. In de CANVAS-R studie waren de gemiddelde en mediane blootstelling aan de studiemedicatie respectievelijk ongeveer 1.8 en 1.9 jaar. De gemiddelde en mediane follow-up was 2.1 jaar.
 
Bron: Persbericht Janssen Parmaceutical Companies, 12 juni 2017-06-09

De CANVAS resultaten zijn ook in NEJM gepubliceerd.
ADA 2017canagliflozineCANVASCANVAS-RdiabetesSGLT2T2DM