Oxidized Phospholipids and Risk of Calcific Aortic Valve Disease - The Copenhagen General Population Study

Kamstrup PR, Hung M-Y, Witztum JL, et al.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017, in press
 

Achtergrond

Sterke data, inclusief die van Mendeliaanse randomisatiestudies, suggereren dat genetische varianten in het LPA gen geassocieerd zijn met verhoogd lipoproteïne(a) [lp(a)], Lp(a) plasmaniveaus, en dat ze een risicofactor zijn voor gecalcificeerde aortaklepziekte (CAVD) [1-3]. Aangezien Lp(a) de belangrijkste lipoproteïnedrager is van fosfocholine-bevattende geoxideerde fosfolipiden (OxPL), is de hypothese opgeworpen dat het risico dat Lp(a) bijdraagt aan CAVD wordt beïnvloed door de OXpL content [4,5]. Recentelijk is aangetoond dat patiënten met bestaande coronaire arterieziekte en met verhoogde OxPL op ApoB-100-bevattende lipoproteïnen (OxPL-ApoB), OxPL op Apo(a)-bevattende lipoproteïnen (OxPL-apo(a)) en Lp(a) niveaus een veel snellere progressie van CAVD laten zien en dat ze vaker aortaklepvervanging nodig hebben [6].
 
Daarom onderzocht de Copenhagen General Population Study (CGPS, n=2138 CAVD patiënten/2 gematchedte CVD-vrije controles per patiënt) of observationeel en genetisch verhoogde OxPL o- ApoB (inclusief Lp(a)) en OxPL-apo(a) geassocieerd zijn met een hoger risico op CAD. In deze studie werden Mendeliaanse randomisatieanalyses uitgevoerd met 2 genetische LPA varianten: het kringle IV type 2 repeat polymorfisme (KIV-2), dat het aantal apo(a) kringle structuren bepaalt en het rs10455872 intron single nucleotide polymorfisme (SNP).
 

Belangrijkste resultaten

• Concentratie van OxPL-apoB, OxPL-apo(a) en Lp(a) volgde een vergelijkbare distributie in controles en cases. In beide patiëntengroepen correleerden OxPL-apoB en lp(a) concentraties in sterke mate (controles r=0.65, cases r=0.75, beide P<0.001) evenals OxPL-apo(a) en Lp(a) concentraties (controles r=0.93, cases r=0.95, P<0.001).
• Elke nmol/L stijging van OxPL-apoB was geassocieerd met een multivariabele-gecorrigeerde OR voor CAVD van 1.10 (95% CI 1.07-1.14). Elke 10 mg/dL stijging van lp(a) associeerde met een multivariabele gecorrigeerde OR voor CAVD of 1.10 (95% CI 1.06-1.13).
• Specifieker gekeken bleken het 34e tot 66e, 67e tot 90e, 91e tot 95e en >95e percentiel van OxPL-apoB niveaus geassocieerd met een risico op CAVD met multivariabele OR van respectievelijk 1.2 (95% CI 1.0-1.6), 1.6 (95% CI 1.2-2.1), 2.0 (95% CI 1.3-3.0) en 3.4 (95% CI 2.1-5.5). Deze ORs voor OxPL-apo(a) waren respectievelijk 1.2 (95% CI 1.0-1.5), 1.2 (95% CI 0.9-1.6), 2.1 (95% CI 1.4-3.1) en 2.9 (95% CI 1.9-4.5) (P trend <0.001) en voor Lp(a) 1.1 (95% CI 0.9-1.4), 1.2 (95% CI 0.9-1.6), 2.0 (95% CI 1.3-3.0) en 3.5 (95%CI 2.2-5.6)(P trend < 0.001).
• Wanneer aanvullen gecorrigeerd voor lipidenverlagende therapie, bleven de risicoschattingen voor Lp(a), OxPL-apoB en OxPL-apo(a) significant hoewel minder sterk.
• Een laag aantal LPA KIV-2 repeats en minor allel dragerschap voor LPA rs10455872 waren geassocieerd met hoge niveaus van OxPL-apoB en OxPL-apo(a), evenals met verhoogde Lp(a) niveaus (all P<0.001): 1-5, 6-10, 11-33, 34-66 en 67-100 KIV-2 repeats hadden mediane Lp(a) niveaus van respectievelijk 70 (49-108), 58 (35-74), 22(7-55), 8(3-21) en 5(2-11) mg/dL. Dit was 59 (44-75) en 7(3-16) mg/dL voor respectievelijk dragers en niet-dragers van de LPA rs10455872 variant. Mediane OxPL-apoB niveaus voor de genoemde KIV-2 groepen waren respectievelijk 7.7(4.8-11.7), 5.2(3.6-7.7), 3.0(1.7-5.8), 2.0(1.3-3.3) en 1.7(1.2-2.5) nmol/L en respectievelijk 5.9(4.2-8.1) en 1.9 (1.2-2.9) voor dragers en niet-dragers.
• Het LPA KIV-2 genotype verklaarde 24% en  35% van de OxPL-apoB and OxPL-apo(a) level variatie en 29% van de Lp(a) variatie. Bijbehorende percentages voor het rs10455872 genotype waren respectievelijk 26, 34 en 30%.
• Een verdubbeling van genetisch bepaalde OxPL-apoB, OxPL-apo(a) en Lp(a) niveaus was geassocieerd met ORs voor CAVD van respectievelijk 1.18 (95% CI 1.10-1.27), 1.09 (95% CI 1.05-1.13) en 1.09 (95% CI 1.05-1.14). Voor observationele schattingen van de niveaus waren de ORs respectievelijk 1.27 (95% CI 1.16-1.39), 1.13 (95% CI 1.08-1.18) en 1.11 (95% CI 1.06-1.17).

 

Conclusie

In de CGPS studie waren zowel OxPL-apoB als OxPL-apo(a) genetisch en observationeel geassocieerd met CAVD risico, onafhankelijk van alle andere gemeten risicofactoren voor CAVD (behalve Lp(a)). Bovendien waren OxPL-apoB, OxPL-apo(a) en Lp(a) niveaus sterkt gecorreleerd. Dit suggereert dat OxPL op Lp(a) is een genetische en waarschijnlijk een causale risicofactor voor CAVD, hetgeen mogelijkheden biedt voor nieuwe therapeutische strategieën voor CAVD.
 
Vind dit artikel online op ATVB
http://atvb.ahajournals.org/content/early/2017/06/01/ATVBAHA.116.308761?papetoc=
 

Referenties

1. Thanassoulis G, Campbell CY, Owens DS, et al; CHARGE Extracoronary Calcium Working Group. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. N Engl J Med. 2013;368:503–512. doi: 10.1056/ NEJMoa1109034.
2. Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Elevated lipoprotein(a) and risk of aortic valve stenosis in the general population. J Am Coll Cardiol. 2014;63:470–477. doi: 10.1016/j.jacc.2013.09.038.
3. Arsenault BJ, Boekholdt SM, Dubé MP, Rhéaume E, Wareham NJ, Khaw KT, Sandhu MS, Tardif JC. Lipoprotein(a) levels, genotype, and incident aortic valve stenosis: a prospective Mendelian randomization study and replication in a case-control cohort. Circ Cardiovasc Genet. 2014;7:304–
310. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.113.000400.
4. Bergmark C, Dewan A, Orsoni A, Merki E, Miller ER, Shin MJ, Binder CJ, Hörkkö S, Krauss RM, Chapman MJ, Witztum JL, Tsimikas S. A novel function of lipoprotein [a] as a preferential carrier of oxidized phospholipids in human plasma. J Lipid Res. 2008;49:2230–2239. doi:10.1194/jlr.M800174-JLR200.
5. Leibundgut G, Scipione C, Yin H, Schneider M, Boffa MB, Green S, Yang X, Dennis E, Witztum JL, Koschinsky ML, Tsimikas S. Determinants of binding of oxidized phospholipids on apolipoprotein (a) and lipoprotein (a). J Lipid Res. 2013;54:2815–2830. doi: 10.1194/jlr.M040733.
6. Capoulade R, Chan KL, Yeang C, Mathieu P, Bossé Y, Dumesnil JG, Tam JW, Teo KK, Mahmut A, Yang X, Witztum JL, Arsenault BJ, Després JP, Pibarot P, Tsimikas S. Oxidized phospholipids, lipoprotein(a), and progression of calcific aortic valve stenosis. J Am Coll Cardiol. 2015;66:1236–1246. doi: 10.1016/j.jacc.2015.07.020.