De interleukine-6 receptor route en coronaire hartziekten

Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies.

IL6R Genetics Consortium and Emerging Risk Factors Collaboration
The Lancet, 14 March 2012

The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis.

The Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium.
The Lancet, 4 March 2012

Achtergrond

Inflammatie is aanwezig in diverse stadia gedurende cardiovasculaire aandoeningen [1,2], maar causaliteit met een specifieke ontstekingsmediator is nog niet vastgesteld. Omdat klinisch onderzoek naar deze mediatoren moeilijk kan zijn als gevolg van fluctuaties in de circulatie [3], kan het bestuderen van de genetische determinanten van deze factoren informatief zijn, omdat die varianten vastliggen bij de conceptie en een levenslange ontstekingsstatus weergeven[4].
Tocilizumab is een monoklonaal antilichaam dat zowel membraangebonden als circulerende interleukine-6 receptoren (IL6R) blokkeert en anti-inflammatoire effecten heeft verder dan het verminderen van CRP en fibrinogeen concentraties [5,6]. Of het blokkeren van de IL6R met tocilizumab, een monoklonaal antilichaam, het risico van coronaire hartziekte vermindert, is onbekend.

Twee meta-analyses geven inzicht in de rol van de interleukine-6 receptor in coronaire hartziekten.
De eerste studie onderzocht of IL6R routes causaal gerelateerd zijn aan CHZ door het analyseren van menselijke genetische en biomarker gegevens van meer dan 200 000 deelnemers.
In de tweede studie werd een Mendeliaanse randomisatie uitgevoerd om de impact van tocilizumab op CHZ bij patiënten met reumatoïde artritis (RA) te analyseren.

Belangrijkste resultaten

(1) De Asp358AIa variant van IL6R was aanwezig in 39% van de bevolking en hield niet significant verband met andere risicofactoren. 358Ala verhoogde concentraties van IL6R en interleukine-6 en verlaagde concentraties van CRP en fibrinogeen. Elke kopie van 358Ala was geassocieerd met een 3,4% vermindering van het risico van coronaire hartziekte.

(2) Het effect van de 358Ala variant was gelijk aan het effect van tocilizumab in RA studies en resulteerde in verhoogde niveaus van IL-6 en verlaagde niveaus van CRP en fibrinogeen. Een significante vermindering van het risico van CHD werd waargenomen in een tweede analyse van meer dan 25.000 mensen met CHD en 100.000 controles.

Conclusie

Uit grootschalige menselijke genetische biomarker data is een causaal verband tussen IL6R-gerelateerde paden en coronaire hartziekten duidelijk, wat de inflammatie-hypothesein deze ziekte ondersteunt. IL6R signalering lijkt een causale rol te hebben in de ontwikkeling van coronaire hartziekte en IL6R blokkade zou een nieuwe therapeutische benadering kunnen zijn in de preventie van hart-en vaatziekten.

Redactioneel commentaar [7]

De aanwezigheid van inflammatie in atherogenese is al lang bekend, maar het was moeilijk om een oorzakelijke rol te bepalen. Hoewel van CRP is aangetoond dat het risico kan voorspellen, kon een eerdere Mendeliaanse randomisatie analyse geen oorzakelijk verband vaststellen. Verder is op dit moment geen bewijs om aan te tonen dat selectieve targeting van inflammatoire pathways cardiovasculair risico moduleert. De consistente resultaten van de twee Lancet publicaties geven veel steun aan het concept dat remming van de inflammatoire pathways een aantrekkelijke strategie is om het cardiovasculaire risico te verminderen.

Referenties

1. Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature 2011; 473: 317–25.
2. Hansson GK, Hermansson A. The immune system in atherosclerosis. Nat Immunol 2011; 12: 204–12.
3. Danesh J, Kaptoge S, Mann AG, et al. Long-term interleukin-6 levels and subsequent risk of coronary heart disease: two new prospective studies and a systematic review. PLoS Med 2008; 5: e78
4. C Reactive Protein Coronary Heart Disease Genetics Collaboration (CCGC). Association between C reactive protein and coronary heart disease: mendelian randomisation analysis based on individual participant data. BMJ 2011; 342: d548.
5. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008; 58: 2968–80.
6. Kremer JL, Blanco R, Brzosko M, et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate at 1 year: the LITHE study. Arthritis Rheum 2011; 63: 609–21.
7. Boekholdt SM, Stroes ES.The interleukin-6 pathway and atherosclerosis. Lancet. 2012 Mar 13. [Epub ahead of print]

Abstract (1)

Background Persistent inflammation has been proposed to contribute to various stages in the pathogenesis of cardiovascular disease. Interleukin-6 receptor (IL6R) signalling propagates downstream inflammation cascades. To assess whether this pathway is causally relevant to coronary heart disease, we studied a functional genetic variant known to affect IL6R signalling.
Methods In a collaborative meta-analysis, we studied Asp358Ala (rs2228145) in IL6R in relation to a panel of conventional risk factors and inflammation biomarkers in 125?222 participants. We also compared the frequency of Asp358Ala in 51?441 patients with coronary heart disease and in 136?226 controls. To gain insight into possible mechanisms, we assessed Asp358Ala in relation to localised gene expression and to postlipopolysaccharide stimulation of interleukin 6.
Findings The minor allele frequency of Asp358Ala was 39%. Asp358Ala was not associated with lipid concentrations, blood pressure, adiposity, dysglycaemia, or smoking (p value for association per minor allele =0•04 for each). By contrast, for every copy of 358Ala inherited, mean concentration of IL6R increased by 34•3% (95% CI 30•4-38•2) and of interleukin 6 by 14•6% (10•7-18•4), and mean concentration of C-reactive protein was reduced by 7•5% (5•9-9•1) and of fibrinogen by 1•0% (0•7-1•3). For every copy of 358Ala inherited, risk of coronary heart disease was reduced by 3•4% (1•8-5•0). Asp358Ala was not related to IL6R mRNA levels or interleukin-6 production in monocytes.
Interpretation Large-scale human genetic and biomarker data are consistent with a causal association between IL6R-related pathways and coronary heart disease.