Vericiguat in patients with worsening chronic heart failure and preserved ejection fraction: results of the SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE patientS with PRESERVED EF (SOCRATES-PRESERVED) study

 
Pieske B, Maggioni AP, Lam CSP, et al.
Eur Heart J. 2017;38(15):1119-112
 

Achtergrond

Vericiguat is een stimulator van oplosbaar guanylyl cyclase (sGC). Deze klasse van geneesmiddelen zijn veelbelovend voor de behandeling van hartfalen (HF). sGC’s hebben een positieve invloed op cardiale, vasculaire en perifere mechanismen die geassocieerd zijn met verslechterend HF [1,2]. In de eerste fase 2 studie SOCRATES-REDUCED was vericiguat echter niet geassocieerd met een klinisch significante reductie van NT-proBNP in patiënten met HF en een verminderde ejectiefractie (HFrEF) [3].
 
In deze studie werden de veiligheid, tolerantie en farmacodynamica van eenmaal daags vericiguat bovenop standaardtherapie gemeten bij 477 patiënten met HF en behouden ejectiefractie (HFpEF). De twee primaire eindpunten waren NT-proBNP, een marker van tijdelijke vaatstress, en linker atriumvolume (LAV), een maat voor chronische verhoging van linker ventrikel vuldruk. Patiënten werden 1:1:1:1:1 gerandomiseerd naar 1.25, 2.5, 5 of 10 mg vericiguat of placebo. 5 en 10 mg werden opgetitreerd vanaf 2.5 mg.
 

Belangrijkste resultaten

• Patiënten werden gerandomiseerd op 12.9±9.0 (gemiddelde±SD) dagen na klinische stabilisatie na ziekenhuisopname voor verslechterend of chronisch HF, of op basis van poliklinische behandeling met intraveneus diuretica voor verslechterend of chronisch HF.
• Slechts 72% van de totale gerandomiseerde populatie voldeed aan de criteria voor per-protocol analyse van NT-proBNP en 71% voldeed aan de criteria voor per-protocol analyse voor LAV.
• NT-proBNP niveaus waren hoog op baseline, met een mediaan van 1174 pg/mL (IQR 433-2576 pg/mL) en het LAV was groot met een gemiddelde van 86±36 mL in de gehele groep.
• De veranderingen van logNT-proBNP en LAV vanaf baseline tot 12 weken waren klein en niet verschillend in de primaire analyse tussen de samengenomen drie hoogste vericiguat doseringsarmen en placebo, of in de voorgespecificeerde secundaire analyses tussen vericiguatgroepen en placebo.
• Resultaten voor de KCCQ Clinical Summary Score (CSS), welke de ervaring van symptomen en fysieke limitatie bij patiënten kwantificeert, toonden een betekenisvol verschil van ≥5 punten vanaf baseline tot 12 weken in de 10 mg doseringsarm vergeleken met placebo.
• Algemene trends in echocardiografische parameters van cardiale functie en structuur bij rust includeerden verhoogde transmitrale diastolische linker ventrikel (LV) instroom (mitral E velocity) en verhoogde LV relaxatie (mitrale e’ velocity) vanaf baseline tot 12 weken behandeling.
• De incidentie van het samengestelde eindpunt HF hospitalisatie en cardiovasculaire sterfte na 12 weken was 7.5% in de placeboarm en 6.3% met vericiguat 1.25 mg, 11.5% met 2.5 mg, 7.3% met 5 mg en 5.2% met de 10 mg doseringsarm. Er was een numerieke toename van sterfte met vericiguat.
• De frequentie bijwerkingen was 69.8% in de 10 mg vericiguat arm en 73.1% in de placeboarm en de frequenties ernstige bijwerkingen waren 25.0% in de 10 mg vericiguat arm en 28.0% in de placeboarm.

Conclusie

In de fase 2 studie SOCRATES-PRESERVED was na 12 weken vericiguat behandeling geen verandering van de primaire eindpunten NT-proBNP en LAV, ten opzichte van placebo, in patiënten met HFpEF.
 

Redactioneel commentaar [4]

In dit redactioneel commentaar merken Cleland en Mueller op dat er fouten waren in het randomisatieproces van de studie van Pieske et al. en ze bediscussiëren de resultaten van beide fase 2 studies met vericiguat bij HFrEF en HFpEF: ‘Geen van de studies bereikten het primaire eindpunt.’….’Het is duidelijk dat de gepubliceerde studies met vericiguat geen sterke aanwijzing geven om door te gaan naar grote uitkomstenstudies.’ De auteurs geven commentaar op de numerieke toename in sterfte met vericiguat en de verbetering in kwaliteit van leven, wat voornamelijk het resultaat was van een verbetering van zelf-gerapporteerde symptomen in de 10 mg groep, en ze voegen toe: ‘Socrates was een klassieke Griekse geleerde die de reputatie had om les te geven door vragen te stellen, maar niet per se om vragen te beantwoorden. Een gerandomiseerde studie naar hem vernoemen is vragen om moeilijkheden. Je krijgt waarschijnlijk waar je om vraagt – vragen maar geen duidelijke antwoorden!’
 
Vind deze publicatie online op Eur Heart J
 

Referenties

1. van Heerebeek L, Hamdani N, Falcao-Pires I, et al. Low myocardial protein kinase G activity in heart failure with preserved ejection fraction. Circulation 2012;126:830–839.
2. Greene SJ, Gheorghiade M, Borlaug BA, et al. The cGMP signalling pathway as a therapeutic target in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Heart Assoc 2013;2:e000536.
3. Gheorghiade M, Greene SJ, Butler J, et al. Effect of Vericiguat, a soluble guanylate cyclase stimulator, on natriuretic peptide levels in patients with worsening chronic heart failure and reduced ejection fraction: the SOCRATES-REDUCED randomized trial. JAMA 2015;314:2251–2262.
4. Cleland JGF, Mueller C, What can we learn from SOCRATES: more questions than answers? Eur Heart J 2017; 38(15):1128-1131.