ANGPTL3 Deficiency and Protection Against Coronary Artery Disease

 
Stitziel NO, Khera AV, Wang X, et al.
JACC 2017; published online ahead of print
 

Achtergrond

Angiopoietine-like proteïne 3 (ANGPTL3) wordt uitgescheiden door de lever en is een potente remmer van lipoproteïne lipase en endotheel lipase [1-3]. Loss-of-functie (LOF) mutaties zorgen voor volledig verlies van ANGPTL3, zoals bij erfelijke gecombineerde hypolipidemie, wat resulteert in lagere triglyceriden (TG’s), LDL-c en HDL-c niveaus [4,5]. Daarmee reduceert ANGPTL3 mogelijk het risico op coronaire hartziekten (CAD), maar deze hypothese is nog niet getest.
 
In deze studie werd de aanwezigheid van coronaire atherosclerotische plaque gemeten in 3 personen met volledige ANGPTL3 deficiëntie en vergeleken met deze van wild-type eerstegraads familieleden. Ook werden de coderende gebieden van ANGPTL3 gescreend in 180.180 personen en werd bepaald of LOF mutaties gerelateerd zijn aan lager risico op CAD. Verder werden circulerende ANGPTL3 biomarkerniveaus bepaald in patiënten met eerste myocardinfarct en controlepersonen.
 

Belangrijkste resultaten

• De drie deelnemers met volledige ANGPTL3 deficiëntie hadden een coronaire calciumscore van 0 Agatston units (AU), terwijl 2 van de 3 gematchte controlepersonen een positieve calciumscore hadden (respectievelijk 6 AU en 160 AU).
• De aanwezigheid van plaque was minder bij deelnemers met volledige ANGPTL3 deficiëntie (gemiddelde=0%) dan bij controlepersonen (gemiddelde=39%).
• Een ANGPTL3 LOF mutatie werd in 130 van de 40.112 deelnemers geïdentificeerd (0.32%, 95% CI 0.27-0.39). In personen van Europese afkomst was de meest waargenomen inactiverende variant rs372257803, een splicegebied variant in de intronen (minor allelfrequentie=0.17%). Deze variant werd vervolgens gemeten in 8.066 additionele CAD personen en 140.068 controlepersonen en werd in nog eens 68 heterozygote dragers geïdentificeerd.
• Ten opzichte van niet-dragers hadden personen met een ANGPTL3 LOF mutatie 11% lager totaal cholesterol (P=0.0008), 12% lager LDL-c (P=0.04) en 17% lager TG’s (P=0.01). HDL-c was niet significant verschillend tussen de groepen (P=0.17).
• Het risico op CAD was 34% lager in dragers van een ANGPTL3 LOF mutatie ten opzichte van niet-dragers (OR voor dragers 0.66, 95% CI 0.44-0.98, P=0.04).
• Personen in het laagste kwartiel van ANGPTL3 concentratie hadden een significant lager risico op myocardinfarct dan degenen in het hoogste kwartiel (gecorrigeerd OR 0.65, P=2.2*10⁷).

 
Conclusie

Grondige fenotypering van een familie, het sequencen van een populatie en biomarkeranalyse in CAD-patiënten en controlepersonen lieten zien dat ANGPTL3 geassocieerd is met een verlaagd risico op CAD. Analyses toonden aan dat coronaire atherosclerotische plaque afwezig is in personen met volledige ANGPTL3 deficiëntie, dat heterozygote dragers van een ANGPTL3 LOF mutatie een 34% lager risico op CAD hebben en dat ANGPTL3 concentraties lager waren bij gezonde controlepersonen dan bij degenen die een myocardinfarct ervoeren. Deze resultaten ondersteunen de hypothese dat farmacologische remming van ANGPTL3 functie mogelijk effectief is bij de behandeling of preventie van CAD.
 

Redactioneel commentaar [6]

In dit redactioneel commentaar geeft Genest allereerst commentaar op de studie van Stitziel en collega’s, door de elegantie van de studies en het overtuigende bewijs voor een oorzakelijke grondslag van ANGPTL3 voor CAD, te benoemen. Daarna bediscussieert hij de bevindingen in meer diepte en brengt daarbij naar voren dat de frequentie van homozygote of compound heterozygote ANGPTL3 LOF mutaties veel lager is dan deze van homozygote familiare hypercholesterolemie. Dit maakt de praktische toepassing voor deze studie minder belangrijk, omdat personen met normale of lage lipidenniveaus, zelfs wanneer ook HDL-c laag is, niet snel in aanmerking komen voor het testen van DNA voor diagnostiek.
Met betrekking tot ANGPTL3 als therapeutisch target merkt de auteur op dat een toekomstige remmer van ANGPTL3 activiteit waarschijnlijk geen extra voordeel zal opleveren ten opzichte van de huidige lipidenverlagende therapieën, omdat 1 ANGPTL3 LOF mutatie gerelateerd is aan slechts matige effecten op het lipoproteïne fenotype. Om het effect van een homozygote LOF mutatie op het lipoproteïne fenotype te bereiken, is een drug noodzakelijk dat de ANGPTL3 activiteit volledig remt.
De auteur concludeert: “Dan is er nog een punt: we begrijpen de fysiologische functies van ANGPTL3 en de mechanismen waarbij het LDL-c verlaagt niet. Het type patiënten waarvoor een mogelijke drug wordt overwogen, zijn deze met hyperlipidemie of dislipidemie bij patiënten met diabetes of metabool syndroom. Maar, deze patiënten hebben een verhoogde productie van apoB-bevattende deeltjes (met name VLDL) van de lever. Verhoogde niveaus van lipoproteïne lipase activiteit doordat ANGPTL3 geremd wordt, zou paradoxale effecten kunnen hebben waarbij een verhoogde omzetting van VLDL naar LDL deeltjes plaats vindt, een effect dat vaak gezien wordt bij fibrinezuurderivaten. Daarom blijft het onduidelijk of deze bevindingen zullen leiden tot nieuwe therapeutische mogelijkheden voor nieuwe anti-ANGPTL3 therapieën als een orphan drug en hoe dit zich verhoudt tot de vaker voorkomende dislipidemieёn.’
 
Vind deze publicatie online op JACC
 

Referenties

1. Koishi R, Ando Y, Ono M, et al. Angptl3 regulates lipid metabolism in mice. Nat Genet 2002;30:151–7.
2. Shimizugawa T, Ono M, Shimamura M, et al. ANGPTL3 decreases very low density lipoprotein triglyceride clearance by inhibition of lipoprotein lipase. J Biol Chem 2002;277:33742–8.
3. Shimamura M, Matsuda M, Yasumo H, et al. Angiopoietin-like protein3 regulates plasma HDL cholesterol through suppression of endothelial lipase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:366–72.
4. Gusarova V, Alexa CA, Wang Y, et al. ANGPTL3 blockade with a human monoclonal antibody reduces plasma lipids in dyslipidemic mice and monkeys. J Lipid Res 2015;56:1308–17.
5. Musunuru K, Pirruccello JP, Do R, et al. Exome sequencing, ANGPTL3 mutations, and familial combined hypolipidemia. N Engl J Med 2010;363:2220–7.
6. Genest J. ANGPTL3: A Gene, a Protein, a New Target? Aye, There’s the Rub! JACC 2017; published online ahead of print