Polygenic Risk Score Identifies Subgroup with Higher Burden of Atherosclerosis and Greater Relative Benefit from Statin Therapy in the Primary Prevention Setting

 
Natarajan P, Young R, Stitziel NO, et al. 

Achtergrond

Statines verlagen het relatieve risico met ongeveer 20% per 1.0 mmol/L LDL-c. Dit is consistent tussen bijna alle subgroepen die gebaseerd zijn op klinische en biochemische waardes [1,2]. Twee studies (ASCOT-LLA en JUPITER) beschreven recent echter dat personen met een hoog genetisch risico een grotere relatieve risicoreductie met statines hebben, ten opzichte van alle andere personen [3,4]. Dit risico was op basis van de 27-SNP polygene risicoscore voor coronaire hartziekte (CHD).
 
Door gebruik te maken van WOSCOPS studiedata werd beoogd deze observatie te bevestigen aan de hand van een meer uitgebreide 57-SNP polygene risicoscore. Daarnaast werd bepaald of subklinische coronair artherosclerose vaker voorkomt onder diegenen met een hoog genetisch risico. Genetische data waren beschikbaar voor 4.892 mannen. Resultaten van de ASCOT-LLA en JUPITER studies (respectievelijk 6.978 en 8.769 personen) werden gebruikt voor meta-analyse. De CARDIA en BioImage observationele cohorten werden gebruikt om uit te zoeken of het klinisch voordeel met statines groter was in diegenen met hoog genetisch risico.
 

Belangrijkste resultaten

• Na correctie voor traditionele CV risicofactoren hadden degenen op placebo en hoog genetisch risico, een groter risico op een eerste CHD event (HR 1.62, 95% 1.29-2.05, P<0.001).
• Eén SD hoger in polygene risicoscore was geassocieerd met een 25% hoger risico op CHD in placebo-behandelde WOSCOPS-patiënten (HR 1.25, 95% CI 1.20-1.35, P<0.001).
• Het gemiddelde LDL-c niveau op baseline was 192 mg/dL (SD 17.5) bij personen met hoog genetisch risico en 192 mg/dL (SD 17.3) bij alle anderen.
• Onder personen met hoog genetisch risico reduceerde statinetherapie het risico op een eerste CHD event met 44% (HR 0.56, 95% CI 0.40-0.78, P<0.001), terwijl dit 24% was bij alle anderen (HR 0.76, 95% CI 0.63-0.92, P=0.004).
• Het absolute risico was 7.9% (95% CI 3.4-12.4%) en 2.7% (95% CI 0.7-4.7%) voor respectievelijk personen met hoog genetisch risico en alle anderen (P heterogeniteit = 0.04).
• Het number needed to treat (NNT) was 13 bij hoog genetisch risico personen en 38 bij alle anderen.
• Bereikte LDL-c reductie was vergelijkbaar tussen de groepen (respectievelijk 22.9 en 22.2% voor hoog genetisch risico en alle anderen).
• Meta-analyse met ASCOT-LLA en JUPITER data toonde aan dat statinetherapie het risico op een eerste CHD met 46% verlaagde (HR 0.54, 95% CI 0.41-0.71, P<0.001), wat 26% was voor alle anderen (HR 0.74, 95% CI 0.63-0.86, P<0.001). De absolute risicoreductie was respectievelijk 3.6% (95% CI 2.0-5.1%) en 1.3% (95% CI 0.6-1.9%). NNTs waren respectievelijk 28 en 80.
• CARDIA data toonden aan dat iedere SD verhoging in polygene risicoscore (57 SNP’s) gelijk was aan een multivariabel gecorrigeerde odds ratio voor coronaire arteriële calcificatie van 1.32 (95% CI 1.04-1.68, P=0.02). BioImage data toonden aan dat iedere SD verhoging in polygene risicoscore resulteerde in 9.7% (95% CI 2.2-17.8%, P=0.01) vaker plaque in de halsslagader.

Conclusie

Ondanks dat de mate van LDL-c reductie vergelijkbaar was, hadden mannen met een hoog genetisch risico meer baat bij statinetherapie. Ook was een meer uitgebreide 57-SNP score in twee vasculaire settings geassocieerd met subklinische atherosclerose. Op basis van hoog genetisch risico kunnen mogelijk personen geïdentificeerd worden die baat hebben bij statines, die anders op basis van huidige klinische criteria niet in aanmerking zouden komen voor statines. Deze hypothese kan getest worden in hedendaagse cohorten met aanzienlijk aantal personen die niet in aanmerking komen voor statines.
 
Vind deze publicatie online op Circulation
 

Referenties

1. Cholesterol Treatment Trialists C, Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray A, Collins R and Baigent C. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380:581-590.
2. Cholesterol Treatment Trialists C, Fulcher J, O'Connell R, Voysey M, Emberson J, Blackwell L, Mihaylova B, Simes J, Collins R, Kirby A, Colhoun H, Braunwald E, La Rosa J, Pedersen TR, Tonkin A, Davis B, Sleight P, Franzosi MG, Baigent C and Keech A. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet. 2015;385:1397-1405.
3. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J and investigators A. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149-1158.
4. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Jr., Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ and Group JS. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated Creactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195-2207.
5. Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S and Sabatine MS. Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials. Lancet. 2015;385:2264-2271.