Relation between resting amygdalar activity and cardiovascular events: a longitudinal and cohort study

 
Tawakol A, Ishai A, Takx RAP, et al.,
The Lancet. Published January 11, 2017. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31714-7
 

Achtergrond

De mechanismen die chronische stress in een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen (CVD) vertalen worden slecht begrepen. Er wordt gedacht dat het ‘oplettendheid/saliëntie’-netwerk van het brein een rol speelt. Dit is een verzameling onderling verbonden structuren die betrokken zijn bij complexe functies als cognitie en emotie, met de amygdala als centrale component. Activatie van dit netwerk leidt tot hormonale, autonome en gedragsveranderingen die vaak worden geassocieerd met angst en stress [1]. De amygdala projecteert naar de hersenstam en draagt bij aan de sympathische respons op stress [2].
In muizen zijn in reactie op stress een proliferatief effect van hemopoïetische stamcellen en voorlopercellen in beenmerg, een versnelde aangeboren immuuncel-output en cytokineproductie en potentiatie van atherosclerose beschreven [3-7]. Tot op heden is het onbekend of vergelijkbare processen in mensen optreden, en met name of activiteit van de amygdala voorafgaat en gevoelig maakt voor het ontwikkelen van CV events.
Activatie van het neurale circuit onderliggend aan de verwerking van angst-gerelateerde stimuli kan in beeld gebracht worden met functionele MRI (fMRI) en ¹⁸F-fluorodoxyglucose (¹⁸F-FDG) PET/CT. De laatste techniek kan zowel regionaal breinmetabolisme/activiteit, als hemopoïetische weefselactiviteit en grote vaten arterie-inflammatie kwantificeren [6,8].
Daarom werd ¹⁸F-FDG PET/CT gebruikt om de hypothese te testen dat amygdala-activiteit in verband staat met de hemopoïetische activiteit en arteriële inflammatie, en dat het ontwikkeling van toekomstige CVD events voorspelt. Een longitudinale uitkomstenstudie werd uitgevoerd, evenals een kleinere, cross-sectionele ervaren-stress studie om de relatie tussen psychometrische maten van ervaren stress, metabole activiteit in de amygdala in rust en atherosclerotische inflammatie te bepalen. 293 deelnemers zonder geschiedenis met kanker of CV ziekte en inflammatoire of autoimmuunziekte, van ten minste 30 jaar oud die ¹⁸F-FDG PET/CT ondergingen voor een klinische beoordeling (vaak voor screening op kanker) werden geïncludeerd. Mediane follow-up tijd van de longitudinale uitkomstenstudie was 3.7 jaar (IQR: 2.7-4.8), waarin 22 individuen 39 CVD events doormaakten.
 

Belangrijkste resultaten

• Elke 1 SD stijging van het signaal voor activiteit in de amygdala was geassocieerd met een 1,6 keer zo hoog risico op een CVD events. Activiteit in cerebrale of cerebellaire of controle-extracranieel weefsel (subcutaan vet) voorspelde het risico op CVD niet.
• De voorspellende relatie tussen amygdala-activiteit en CVD events bleef statistisch significant na multivariate correctie voor CV risicofactoren, Framingham risicoscores, en pre-existing atherosclerotische ziektelast, en na correctie voor CAC score of volume van het visceraal vetweefsel.
• De associatie tussen amygdala-activiteit en CVD hing niet af van preklinische aanwijzing voor atherosclerose, aan- of afwezigheid van een hoge last van coronaire atherosclerotische risicofactoren, en een historie met of zonder kanker.
• Amygdala-activiteit leek gerelateerd aan de timing van het CVD event, waarbij events eerder optraden in diegenen met hogere rustactiviteit.
• Amygdala-activiteit correleerde met hemopoïetische weefselactiviteit en een maat voor arteriële inflammatie.
• Beenmergactiviteit, gevolgd door arteriële inflammatie, bleek een significante mediator van de relatie tussen amygdala-activiteit en CVD events.
• In de cross-sectionele studie correleerde amygdala-activiteit met arteriële inflammatie (r=0.70, P=0.0083). Ervaren stress correleerde met amygdala-activiteit (r=0.56, P=0.0485), arteriële inflammatie (r=0.59, P=0.0345) en CRP (r=0.83, P=0.021).
• Activiteit in de amygdala bleek het grootste deel van de relatie tussen ervaren stress en arteriële inflammatie te mediëren.

Conclusie

Dit is de eerste studie in mensen die aantoont dat metabole activiteit in rust in de amygdala, een belangrijke component in het hersennetwerk betrokken bij stress, de ontwikkeling van CVD voorspelt, onafhankelijk van traditionele CV risicofactoren. Amygdala-activiteit, hetgeen in verband stond met ervaren stress in de cross-sectionele studie, correleerde met verhoogde hemopoïetische activiteit en toegenomen arteriële inflammatie in de longitudinale studie.
Deze bevindingen suggereren daarom dat de amygdala een belangrijke structuur is in de route die stress aan CV events verbindt, en stimulatie van hemopoïetische weefselactiviteit en toegenomen atherosclerotische inflammatie lijkt ook betrokken in deze neuro-hemopoïetische-arteriële as.
 

Redactioneel commentaar

Bot en Kuiper [9] merken in hun editorial op dat, hoewel de statistische beïnvloeding/mediation-analyses aantoonden dat beenmergactiviteit, gevolgd door vasculaire inflammatie, significant de relatie tussen amygdala-activiteit en de incidentie van CV events beïnvloedde, geven deze analyses geen bewijs van causaliteit. De data zijn echter in lijn met gegevens uit een dierstudie waarin stress een inflammatoire reactie veroorzaakte via de activatie van beenmerg.
Ook de data van de ervaren stress studie zijn in lijn met andere cohorten patiënten met posttraumatische stress stoornis (PTSS), depressie en andere ziektebeelden geassocieerd met chronische stress, waarin verbanden tussen stress en CRP concentraties werden beschreven. Deze individuen met een hoog ervaren stressniveau lijken inderdaad een hoger risico op een CVD event te hebben.
Volgens Bot en Kuiper rechtvaardigt de studie van Tawakol verdere grotere en langere studies naar het CV risico in patiënten met PTSS. Analyse van interleukine-6, dat vaak verhoogd is bij stress, in aanvulling op CRP kan meer licht schijnen op het onderliggende inflammatoire mechanisme. Interessant genoeg bleef het verband tussen de incidentie van activiteit in de amygdala en CVD bestaan na correctie voor historie met psychologische aandoeningen. “Samen vormen deze klinische data een verbinding tussen stress en CVD, waarmee chronische stress als echte risicofactor voor acute CV syndromen wordt geïdentificeerd. Dit zou, gezien het toenemende aantal mensen met chronische stress, kunnen worden opgenomen in risico-inschattingen voor CV ziekte in de dagelijkse praktijk.”
 
Vind dit artikel online op the Lancet
 

References

1. Lagraauw HM, Kuiper J, Bot I. Acute and chronic psychological stress as risk factors for cardiovascular disease: Insights gained from epidemiological, clinical and experimental studies.Brain, Behav Immun 2015; 50: 18–30.
2. LeDoux JE, Iwata J, Cicchetti P, Reis DJ. Different projections of the central amygdaloid nucleus mediate autonomic and behavioral correlates of conditioned fear. J Neurosci 1988;8: 2517–29.
3. Zhang T, Chen Y, Liu H, et al. Chronic unpredictable stress accelerates atherosclerosis through promoting inflammation in apolipoprotein E knockout mice. Thromb Res 2010; 126: 386–92.
4. Bernberg E, Ulleryd MA, Johansson ME, Bergstrom GM. Social disruption stress increases IL-6 levels and accelerates atherosclerosis in ApoE –/– mice. Atherosclerosis 2012;221: 359–65.
5. Dutta P, Courties G, Wei Y, et al. Myocardial infarction accelerates atherosclerosis. Nature 2012; 487: 325–29.
6. Emami H, Singh P, MacNabb M, et al. Splenic metabolic activity predicts risk of future cardiovascular events: demonstration of a cardiosplenic axis in humans. JACC Cardiovasc Imaging 2015; 8: 121–30.
7. Heidt T, Sager HB, Courties G, et al. Chronic variable stress activates hematopoietic stem cells. Nat Med 2014; 20: 754-58 1249–54.
8. Tawakol A, Migrino RQ, Bashian GG, et al. In vivo 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging provides a noninvasive measure of carotid plaque inflammation in patients. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1818–24.
9. Bot I, Kuiper J. Stressed brain, stressed heart? The Lancet. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30044-2.