Oligonucleotide Therapeutics — A New Class of Cholesterol-Lowering Drugs

Khvorova A.
N Engl J Med 2017; 376:4-7
 
Bij de preventie van atherosclerose is het onder controle krijgen van cholesterolniveaus de standaard aanpak. Om het cholesterol te verlagen waren tot voor kort small-molecule drugs -meestal statines- de voornaamste keuze van behandeling. Dit is aan het veranderen; monoclonale antilichamen tegen ‘proprotein convertase subtilisin-kexin type 9’ (PCSK9) zoals alirocumab en evolocumab, laten ook een substantiële cholesterolverlaging zien en zijn nu ook geïntroduceerd in de kliniek.
 
Daarnaast is er een nieuwe veelbelovende therapeutische benadering om cholesterol te verlagen op komst. Dit wordt bewerkstelligd door siRNA’s (small-interfering RNAs) die in staat zijn om specifiek en robuust LDL-c niveaus te verlagen door op het PCSK9 gen in hepatocyten aan te grijpen. Hepatocyten zijn primair verantwoordelijk voor het verwijderen van cholesterol. De specificiteit voor alleen hepatocyten wordt bereikt door de conjugatie van GalNAc (N-acetylgalactosamine) aan het siRNA [1], welke de asialoglycoproteïne receptor (ASGPR) herkent dat hoog tot expressie komt op het oppervlakte van hepatocyten.
 
Geconjugeerde siRNA’s kunnen vrij snel gesynthetiseerd worden en de kosten zijn waarschijnlijk gelijk aan het ontwikkelen van small-molecule drugs. De relatief simpele productieprocessen en de goede stabiliteit bij kamertemperatuur zorgen er echter voor dat deze klasse van therapie breed inzetbaar is voor de grotere populatie. De structuur en de chemische compositie van de siRNA’s zoals suikers, basen en de fosfaatbackbone, enkelstrengs of een duplex-structuur en de aanwezigheid van een ligand om op aan te grijpen, spelen een onmisbare rol in de potentie van de siRNA’s en is de sleutel in de buitengewone langdurige activiteit van inclisiran, een LDL-c-verlagende siRNA in fase 3 ontwikkeling.
 
Een siRNA bestaat uit twee strengen; een gids en een voorbijgaande streng. De gidsende streng herkent het target gen, terwijl de voorbijgaande streng zorgt voor lading van het siRNA in RISC (RNA-induced silencing complex). Na lading in RISC wordt de voorbijgaande streng afgebroken en zorgt de gidsende streng samen met het RISC complex voor afbraak van target mRNA en daardoor onderdrukking van expressie van het gen.
 
Hoewel de eerste vroege klinische studies met siRNA’s hebben gefaald in het aantonen van klinische effectiviteit, hebben chemische optimalisatie nu geleidt tot het extreem potente en langdurig effectieve inclisiran. Inclisiran behoeft een enkele subcutane injectie en verlaagt het LDL van een patiënt gedurende 6 maanden. Dit is in tegenstelling tot de huidige beschikbare statines en PCSK9 antilichamen, waarbij een toediening van respectievelijk iedere dag en elke 2 tot 4 weken noodzakelijk is.
 
Inclisiran grijpt aan op de 3’UTR van PCSK9 en chemische optimalisatie ten opzichte van de eerste siRNA’s verhogen onder andere de stabiliteit; siRNA’s zijn nu anders gemodificeerd om degradatie door exonucleasen en endonucleasen te voorkomen [2]. Daarnaast zorgt een extra deoxythymidine in het midden van de sense streng voor een versnelde degradatie van de voorbijgaande streng of beide strengen, na lading in het RISC complex. Tot slot zorgt GalNAc aan de 3’einde van de voorbijgaande streng voor specificiteit.

Vind deze publicatie online op NEJM
 

Referenties

 1. Nair JK, Willoughby JL, Chan A, et al. Multivalent N-acetylgalactosamine-conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicits robust RNAi-mediated gene silencing. J Am Chem Soc 2014; 136: 16958-61.
2. International nonproprietary names for pharmaceutical substances (INN). WHO Drug Information 2016; 30(3): 504 (http:// www .who .int/ medicines/ publications/ drug information/ innlists/ RL76 .pdf?ua=1).