LDL-cholesterol en PCSK9

Met name in de laatste tien jaar hebben we een explosie gezien van genetisch onderzoek. Ondanks de veelbelovende ontwikkelingen hebben zich in de cardiologie tot op dit moment nog weinig praktisch toepasbare zaken aangediend.

Anders ligt dit met betrekking tot het enzym PCSK9. Het eerste echt baanbrekende onderzoek met betrekking tot PCSK9 is gepubliceerd in 2006 door de onderzoeksgroep van Helen Hobbs in het New England Journal of Medicine [1]. Er werd toen een nonsense mutatie van het PCSK9-gen beschreven die voorkomt bij twee à drie procent van de bevolking. Deze mutatie ging gepaard met een levenslang verlaagde cholesterolspiegel van circa 15 tot 28%. Bij personen met deze mutatie werd vervolgens een zeer sterk verlaagde incidentie gevonden van hart- en vaatziekte van wel 88%. Deze enorme reductie is natuurlijk vele malen meer dan we in trials met de gebruikelijke vijf jaar follow-up gewend zijn, omdat deze personen immers niet slechts vijf jaar een verlaagd cholesterol hebben, maar levenslang. Wat precies de rol was van het PCSK9, was aanvankelijk niet bekend, maar enkele jaren later kreeg men meer zicht op het enzym. Bovendien gelukte het een antilichaam te maken tegen het PSCK9-enzym.

Wat is PCSK9?

PCSK9 is een enzym uit de familie van de proteases, een afkorting van Proprotein Convertase Subtilisn/Kexin type 9. Het PCSK9- enzym bleek voorts een rol te spelen bij de afbraak van de LDL-receptor in de lever. Dat de LDL-receptor in de lever een belangrijke rol speelt in de cholesterolhomeostase weten we al lang. Daar maken we in de praktijk dagelijks gebruik van door het gebruik van statinen. Bij statinegebruik wordt immers de aanmaak van cholesterol geremd. Daardoor wordt de levercel gedwongen meer LDL- receptoren te synthetiseren en aan het celoppervlak aan het werk te zetten om meer LDL-cholesterol uit de circulatie te verwijderen ten behoeve van cholesterolstofwisseling van de levercel zelf. En daardoor daalt bij gebruik van statinen de cholesterolspiegel in het serum.

LDL-receptoren aan het oppervlak van de levercel hebben echter niet het eeuwige leven. Ze worden wel een paar keer hergebruikt na internalisatie (endocytose) van het LDL-cholesterol om weer aan het celoppervlak dienst te doen, en worden na verloop van de tijd afgebroken. Welnu, PCSK9 zorgt voor afbraak van de LDL-receptor (zie Figuur 1). Verminderde PCSK9-activiteit zoals bij eerder beschreven mutatie leidt dus tot een langer actief zijn van de LDL-receptor en dientengevolge tot een levenslang wat verlaagde cholesterolspiegel.

Naarstig is men vervolgens op zoek gegaan hoe PCSK9 te inhiberen. Dit varieert van uitschakeling van het gen middels siRNA of antisense oligonucleotiden tot de succesvolle ontwikkeling van een monoclonale antilichaam tegen PCSK9. Nadeel van monoclonale antilichamen is wel dat ze niet met een pilletje zijn toe te dienen, maar met een subcutane injectie eens in de twee tot vier weken.

Nieuwe weg, nieuwe studies

Dat deze monoclonale antilichamen tegen PCSK9 zeer selectief bij mensen werken en veilig zijn, is onderzocht en in maart gepresenteerd op de ACC in Chicago en vrijwel gelijktijdig gepubliceerd in het NEJM [2]. Het is nu tijd om het in een fase 3 studie uit te testen met harde eindpunten zoals CV-sterfte, ACS, CVA, hospitalisatie voor onstabiele angina pectoris en revascularisatie.

Anho Liem
Cardioloog Sint Franciscus gasthuis, Rotterdam

1. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease
   Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH.
   N Engl J Med 2006 Mar 23;354(12):1264-72
2. PCSK9 op de ACC.2012 in Chicago