Het werkingsmechanisme van het in ontwikkeling zijnde lipidenverlagende middel ETC-1002/bempedoic acid suggereert dat spiercelfunctie door dit middel niet wordt beïnvloed, in tegenstelling tot statines.

ETC-1002 remt ATP-citraat lyase (ACL), dat een functie heeft upstream van HMG-CoA, het enzym dat door statines wordt geremd, met verminderde cholesterolsynthese tot gevolg. ALC klieft citraat tot oxaloacetaat en acetyl-CoA, waarvan de laatste een substraat is voor de novo cholesterol en vetzuurproductie. ETC-1002 is een prodrug, dat eerst gemoduleerd moet worden door endogeen acyl-CoA synthetase (ACS). Het resulterende ETC-1002-CoA kan vervolgens ACL remmen.
 
Van ETC-1002 is aangetoond dat het als monotherapie LDL-c niveaus met zo’n 30% kan verlagen, of 24% extra verlaging geeft in aanvulling op stabiele statinebehandeling en tot 50% additionele verlaging in combinatie met ezetimibe. Bovendien is aangetoond dat ETC-1002 AMP-activated proteïne kinase (AMPK) verhoogt, wat een metabole sensor is die de fosforylering kan stimuleren van allerlei substraten met een rol in inflammatie en lipidenmetabolisme.
 
Pinkosky en collega’s beschrijven in Nature Communications een serie experimenten waarmee zij meer inzicht hebben verkregen in het werkingsmechanisme van ETC-1002.
Ze toonden aan dat ETC-1002-CoA inderdaad competeert met ACL voor binding aan CoA (niet aan citraat en ATP) en dat dit niet gold voor de prodrug ETC-1002. ETC-1002-CoA gaat een interactie aan met AMPKβ1, waardoor AMPK activiteit hoger wordt. ACSVL1 bleek de specifieke ACS enzym isovorm die de CoA activatie van ETC-1002 katalyseert.
In muizen komt ACSVL1 alleen tot expressie in de lever en de nieren, en niet in bijvoorbeeld skeletspier. In muizen behandeld met ETC-1002 werd ETC-1002-CoA en ACSLV1 inderdaad gedetecteerd in de lever, maar niet in skeletspier. Andere experimenten bevestigden dat CoA activatie van ETC-1002 en de daaropvolgende onderdrukking van cholesterolsynthese afhangt van de aanwezigheid van ACSVL1. Omdat ACSVL1 niet in skeletspier tot expressie komt, is het onwaarschijnlijk dat ETC-1002 myotoxiciteit veroorzaakt, zoals geassocieerd met statines.
 
Ook werd onderzocht of het LDL-c verlagende effect van ETC-1002 effect heeft op progressie van atherosclerose. Muizen die zowel knock-out waren voor APOE als voor AMPKβ1 en een vetrijk en cholesterolrijk dieet kregen, lieten meer toename van het gewicht, adipositas, nuchtere glucose en verminderde glucosetolerantie zien dan muizen die een normaal dieet kregen. Dit verschil werd niet gezien in ETC-1002-behandelde muizen. Experimenten toonden aan dat ETC-1002 alleen effect had wanneer de muizen toegang hadden tot voedsel, en niet in een nuchtere fase. Het feit dat het verlagende effect op lipidenproductie werd gezien in zowel wildtype als AMPKβ1-knockout muizen, geeft aan dat dit lipidenverlagende effect onafhankelijk is van AMPK.
 
Statines zetten een feedbackmechanisme in werking waarbij remming van cholesterolsynthese resulteert in lagere cellulaire cholesterolniveaus, waardoor SREBP2-afhankelijke transcriptie van de LDL-receptor wordt geactiveerd. ETC-1002 behandeling leidde ook tot hogere expressie van Srebf2 en Ldlr in zowel APOE-deficiënte als dubbel-knockout muizen en upregulatie van de LDL-receptor werd ook gezien in lever-coupes.
 
Hoewel slechts een bescheiden daling van totaal plasmacholesterolniveau werd gezien na ETC-1002 behandeling, was de grootte van laesies in de aortasinus van de muizen wel duidelijk kleiner. De observatie dat plasma serum amyloid A (SAA) lager waren na behandeling met ETC-1002, wijst in de richting van mindere dieet-geïnduceerde laag-gradige inflammatie.
 
Het effect in mensen werd geschat door middel van experimenten in primaire humane hepatocyten. Zowel behandeling met ETC-1002 als atorvastatine gaf verminderde cholesterolsynthese. De levercellen lieten hogere expressie zien van SREBF2-gereguleerde genen. De beide behandelingen upreguleerden LDL-receptoractiviteit in de levercellen. En wanneer beide middelen werden toegevoegd, werd een grotere stijging gezien dan bij de middelen apart, hetgeen doet vermoeden dat gelijktijdige remming van ACL en HMG-CoA reductase elkaars effect kunnen aanvullen.
 
Deze experimenten tonen aan dat ETC-1002 CoA activatie moet ondergaan voordat het ACL kan remmen en AMPK signalling kan stimuleren. CoA activatie gebeurt specifiek door ACSVL1. Activiteit van ETC-1002-Coa is vrijwel geheel beperkt tot de lever, en omdat ACSVL1 niet in humane skeletspiercellen tot expressie komt, beïnvloedt ETC-1002 spiercelfunctie waarschijnlijk niet.
Remmen van ACL met ETC-1002 gaf verminderde cholesterolbiosynthese en upregulatie van de LDL-receptor. Dit was geassocieerd met minder atherosclerose, wat in verband lijkt te staan met verminderde systemische inflammatie. Deze bevindingen samen maken ACL een geschikt doelwit voor therapeutische interventie.
 
 

Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis

SL Pinkosky, RS. Newton, EA. Day, et al
Nat Commun. 2016 Nov 28;7:13457