Autosomal dominant Familial Dysbetalipoproteinemia: a pathophysiological framework and practical approach to diagnosis and therapy

Koopal C, Marais DA, Westerink J, et al.
J Clin Lipidol. 2016; published online ahead of print
 

Fenotype en genotype van familiaire dysbetalipoproteïnemie (FD) [1-3]

FD is een genetische lipiden-aandoening die geassocieerd is met een 10-voudig verhoogd risico op vroegtijdige atherogene ziektes, vergeleken met controlepersonen, en wordt gekarakteriseerd door:

• Een lipoproteïne fenotype van gemengde hyperlipidemie
• Een genotype dat bestaat uit mutaties in het apolipoproteine E gen (APOE)

Het APOE genetische locus heeft drie hoofdvarianten: ε2, ε3 en ε4. Deze resulteren in drie homozygote (ε2ε2, ε3ε3 en ε4ε4) en drie heterozygote (ε2ε3, ε3ε4 en ε4ε2) genotypes. Ongeveer 15% van de personen met een ε2ε2 genotype ontwikkelen FD. Bovendien is de ontwikkeling van FD geassocieerd met secundaire risicofactoren, zoals bijvoorbeeld obesitas en insulineresistentie. Dragers van slechts één ε2 allel ontwikkelen over het algemeen geen lipidenaandoening, wat FD een recessieve aandoening maakt. Hoewel ongeveer 10% van de patiënten met FD een mutatie in APOE hebben in een dominant of co-dominant overdraagbaar patroon.
 

Diagnostische uitdagingen voor autosomale dominante FD [4,5]

De diagnose van autosomaal dominante FD (ADFD) is belangrijk omdat:

• ADFD-patiënten hetzelfde atherogene lipidenprofiel hebben als recessieve FD-patiënten. Daardoor worden zij blootgesteld aan dezelfde risicofactoren van atherosclerose.
• Er zijn specifieke lipiden-behandeltargets en lipiden-verlagende therapieën voor FD.
• De diagnose van ADFD zal ook consequenties hebben voor familieleden omdat het een dominante erfelijke ziekte is.

De diagnostische uitdagingen zijn:

• De uitgebreide variatie in klinische presentatie, wat varieert van huidplooien in de palm, uitbarstingen van xanthomen, peesschede xanthomen of huidxanthomen tot pancreatitis en vroegtijdige atherosclerose.
• FD is onderdeel van elke differentiaal diagnose van gemengde dyslipidemie. Alternatieve verklaringen voor een afwijkend lipidenprofiel kunnen de aanwezigheid van FD maskeren.
• Er zijn verschillende manieren om FD te diagnosticeren, welke variëren in betrouwbaarheid en praktische werkwijze.
• Routinematige genotypering zal geen ADFD detecteren.
• ADFD kan worden aangezien voor familiaire hypercholesterolemie.

 

Behandeling van autosomaal dominant FD [6]

Behandeldoelen:

• Primaire behandeldoel: niet-HDL-c <3.3 mmol/L
• Alternatieve behandeldoel: TG <2.0 mmol/L

Behandelstrategieën:

• Voeding met een lage glycemische index en modificatie van secundaire factoren (obesitas, insuline resistentie, hypothyroïdie).
• Farmacologische therapeutische mogelijkheden: de keuze voor behandeling van FD is een combinatie van statines en fibraten
• Het laatste onderdeel van ADFD behandeling is gezinsbegeleiding, omdat eerstelijns familieleden van ADFD patiënten een 50% risico hebben op het ontwikkelen van ADFD. Wanneer diagnostische eigenschappen van ADFD in familieleden aanwezig zijn, moet een APOE sequencing analyse worden uitgevoerd en wanneer ADFD is bevestigd moet er adequate behandeling worden begonnen.

 
Vind dit artikel online op J Clin Lipidol
 

Referenties

1. Mahley RW, Huang Y, Rall SC, Jr. Pathogenesis of type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia). Questions, quandaries, and paradoxes. J Lipid Res. 1999;40(11):1933.
2. Koopal C, van der Graaf Y, Asselbergs FW, et al. Influence of APOE-2 genotype on the relation between adiposity and plasma lipid levels in patients with vascular disease. Int J Obes (Lond). 2015;39(2):265-9.
3. Zannis VI. Genetic polymorphism in human apolipoprotein E. Methods Enzymol. 1986;128:823-51.
4. Blom DJ, Byrnes P, Jones S, et al. Non-denaturing polyacrylamide gradient gel electrophoresis for the diagnosis of dysbetalipoproteinemia. Journal of lipid research. 2003;44(1):212-7.
5. Sniderman A, Tremblay A, Bergeron J, et al. Diagnosis of type III hyperlipoproteinemia from plasma total cholesterol, triglyceride, and apolipoprotein B. J Clin Lipidol. 2007;1(4):256-63.
6. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al.  ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.