Direct oral anticoagulants in the elderly: systematic review and meta-analysis of evidence, current and future directions

Sadlon AH, Tsakiris DA
Swiss Med Wkly. 2016 Sep 28;146:w14356
 

Achtergrond

Patiënten met atriumfibrilleren (AF) of veneuze trombo-embolie (VTE) krijgen vaak antistollingsmedicatie voorgeschreven. Ouderen (>75 jaar) behoren voor een groot deel tot deze groep patiënten. Vanaf 2009 zijn er 4 directe orale anticoagulantia (DOAC’s) door de FDA en EMA goedgekeurd: rivaroxaban, apixaban, dabigatran en edoxaban. Van deze middelen zijn de effectiviteit en veiligheid in grote fase III studies getest. Daaruit bleek dat er voor AF of VTE patiënten een gunstig baten-risicoprofiel was bij gebruik van DOAC’s vergeleken met vitamine K antagonisten (VKA’s) [1-4].
 
VKA’s zijn geassocieerd met een hoog risico op VKA-gerelateerde bloedingen. Omdat VKA’s gerelateerd zijn aan de meeste medicatie-gerelateerde risicofactoren van bijwerkingen bij ouderen [5], krijgt slechts 50-60% van de groep AF patiënten die antistollingstherapie zou moeten krijgen, deze ook daadwerkelijk voorgeschreven. Een tweede zorg is therapietrouw bij VKA’s. Om deze problemen te omzeilen worden steeds vaker DOAC’s bij ouderen patiënten voorgeschreven. Wat betreft deze leeftijdscategorie zijn er echter zorgen over de betrouwbaarheid van resultaten van klinische trials met DOAC’s. Ook zijn vergelijkingen tussen DOAC’s onderling nog niet eerder gepubliceerd.
 
Daarom beoogde deze studie met behulp van een meta-analyse (n=30.655 patiënten ≥75 jaar, 8 studies waarvan 4 met AF en 4 met VTE patiënten; AMPLIFY, ARISTOTLE, EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, ENGAGE-AF TIMI 48, HOKUSAI VTE, RE-LY, ROCKET-AF):

• De effectiviteit en veiligheid van rivaroxaban, apixaban, edoxaban en dabigatran te vergelijken met deze van VKA’s in non-valvulair AF of acute VTE patiënten ≥75 jaar.
• Indirect DOAC’s met elkaar te vergelijken om een discussie te openen over het gebruik van DOAC’s bij ouderen, en met name bij frail ouderen.

Deze analyse werd uitgevoerd met apixaban, rivaroxaban, of hoge-dosering dabigatran (150 mg) of edoxaban (60 mg) of lage-dosering van deze middelen (respectievelijk 110 en 30 mg).
 

Belangrijkste resultaten

Effectiviteit en veiligheid bij AF patiënten:

• Apixaban/rivaroxaban/hoge-dosering dabigatran of edoxaban waren geassocieerd met een significante odds verlaging van 29% op stroke of systemische embolie vergeleken met VKA’s (95% CI: 62-82%, I² was 0%, P-heterogeniteit = 0.63).
• Dit was vergelijkbaar voor apixaban/rivaroxaban/lage-dosering dabigatran of edoxaban (OR: 0.84, 95% CI: 0.73-0.96, I² was 0%, P-heterogeniteit = 0.51), maar dit was voornamelijk gedreven door de ARISTOTLE en ROCKET studies. In een onderverdeelde analyse was het niet significant meer.
• Er was geen verschil in bloedingsrisico, maar er was een grote heterogeniteit tussen apixaban/rivaroxaban/hoge-dosering dabigatran of edoxaban en VKA’s (OR 0.98, 95% CI: 0.90-1.06, I² was 89%, P-heterogeniteit < 0.0001).
• Bij apixaban/rivaroxaban/lage-dosering dabigatran of edoxaban was het bloedingsrisico significant verminderd (OR: 0.88, 95% CI: 0.80-0.96, P=0.004), maar dit was geassocieerd met grote heterogeniteit (I² was 95%, P-heterogeniteit < 0.0001).

 
Effectiviteit en veiligheid bij VTE patiënten:

• Events VTE of VTE-gerelateerd overlijden waren significant verminderd bij gebruik van DOAC’s (OR: 0.65, 95% CI: 0.35-0.82) met weinig heterogeniteit (I² was 0%, P-heterogeniteit = 0.79).
• Ook kwamen niet-ernstige bloedingen significant minder vaak voor bij DOAC’s vergeleken met VKA’s (OR: 0.63, 95% CI: 0.46-0.85, P=0.003), maar dit ging gepaard met matige heterogeniteit (I² was 73%, P-heterogeniteit = 0.01) en resultaten werden voornamelijk bepaald door de HOKUSAI-VTE studie.

 
Effectiviteit en veiligheid tussen verschillende DOAC’s:

• Er was geen statistisch verschil tussen apixaban, rivaroxaban, hoge-dosering en lage-dosering dabigatran of edoxaban in preventie van stroke of systemische embolie in AF patiënten.
• Ernstige bloedingen en klinisch relevante niet-ernstige bloedingen kwamen minder vaak voor bij apixaban dan bij dabigatran hoge-dosering (OR: 0.54, 95% CI: 0.41-0.73), lage-dosering (OR: 0.63, 95% CI: 0.47-0.86) of rivaroxaban (OR: 0.57, 95% CI: 0.45-0.73) in AF patiënten.
• Rivaroxaban toonde meer odds reductie dan beide doseringen edoxaban (lage-dosering OR: 0.41, 95% CI: 0.32-0.53, hoge-dosering OR: 0.71, 95% CI: 0.57-0.89) in AF patiënten.
• Beide doseringen dabigatran waren geassocieerd met een verhoogd odds ratio voor bloedingen vergeleken met apixaban (hoge-dosering OR: 1.84, 95% CI: 1.37-2.47, lage-dosering OR: 1.58, 95% CI: 1.17-2.13) of met lage-dosering edoxaban (OR: 2.19, 95% CI: 1.62-2.96) of hoge-dosering edoxaban (OR: 1.49, 95% CI: 1.13-1.96) in AF patiënten.
• Er was geen verschil tussen alle middelen wat betreft VTE of VTE-gerelateerd overlijden. Bloedingen kwamen echter wel vaker voor bij edoxaban dan bij apixaban (OR: 3.58, 95% CI: 1.13-11.40) en rivaroxaban (OR: 2.94, 95% CI: 1.22-7.08).

 

Conclusie

In oudere patiënten met AF of VTE waren DOAC’s superieur aan VKA’s voor de preventie van stroke of systemische embolie, alsmede VTE of VTE-gerelateerd overlijden. Het bloedingsrisico was niet significant verschillend tussen DOAC’s en VKA’s, maar er was sprake van matige tot grote heterogeniteit en de resultaten moeten daarom op dit vlak voorzichtig geïnterpreteerd worden.
 
Vind deze publicatie online op Swiss Medical Weekly
 

Referenties

1. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, et al. EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499–510
2. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al. AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(9):799–808. doi:http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1302507.
3.Büller HR, Décousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S, Prins MH, et al. Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(15):1406–15. doi:http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1306638.
4.Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139–51. Erratum in: N Engl J Med. 2010;363(19):1877.
5. Hajjar ER, Hanlon JT, Artz MB, Lindblad CI, Pieper CF, Sloane RJ, et al. Adverse drug reaction risk factors in older outpatients. Am J Geriatr Pharmacother. 2003;1(2):82–9.
6. Stöllberger C, Finsterer J. Concerns about the use of new oral anticoagulants for stroke prevention in elderly patients with atrial fibrillation. Drugs Aging. 2013;30(12):949–58.
7. Ho P, Brooy BL, Hayes L, Lim WK. Direct oral anticoagulants in frail older adults: a geriatric perspective. Semin Thromb Hemost. 2015;41(4):389–94.