No effect of PCSK9 inhibitor alirocumab on the incidence of diabetes in a pooled analysis from 10 ODYSSEY Phase 3 studies

 
Colhoun HM, Ginsberg HN, Robinson JG, et al.
Eur Heart J 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

Statines verhogen het risico op diabetes mellitus (DM) in patiënten met 1 of meer DM risicofactor [1]. Daarom kwam de FDA met een veiligheidslabel waarop stond vermeld dat verhogingen van hemoglobine A1c (HbA1c) en nuchtere plasmaglucosewaardes (FPG) worden waargenomen bij statinegebruik [2]. Het is echter nog niet bekend wat het exacte mechanisme achter het glycemische effect van statines is, noch is het duidelijk waarom andere lipidenverlagende middelen hetzelfde effect laten zien [3].
 
Alirocumab, een PCSK9 antilichaam, is goed gekeurd (FDA en EMA) voor hypercholesterolemiepatiënten die naast een aangepast dieet en maximaal tolereerbare statines, verdere LDL-c verlagende therapie nodig hebben. Ook is alirocumab goedgekeurd voor patiënten met klinische atherosclerose [4].
 
In deze studie is het effect van subcutaan alirocumab (elke 2 weken 75/150 mg) op het ontwikkelen van new-onset diabetes en pre-diabetes bekeken in personen zonder DM op baseline (maar met pre-diabetes of normoglycemie), door middel van een gepoolde analyse van 10 ODYSSEY fase III gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde trials (4974 patiënten), welke 24-104 weken duurden en waarin alirocumab was vergeleken met placebo of met ezetimibe (aantal patiënten: 818 placebo vs 1620 alirocumab en 428 ezetimibe vs 582 alirocumab). Er werden 4 databronnen gebruikt: medische geschiedenis op baseline, bijwerkingen van de behandeling (TEAE), HbA1c en FPG-waardes.
 

Belangrijkste resultaten

• Enkel op de TEAE data gebaseerd was er geen verhoging van de DM incidentie in de alirocumab groep: HR vergeleken met de placebogroep was 0.64 (95% CI: 0.36-1.14), HR vergeleken met de ezetimibegroep was 0.55 (95% CI: 0.22-1.41), HR vergeleken met beide groepen was 0.62 (95% CI: 0.38-1.00).
• De gemiddelde HbA1c en FPG verandering vanaf baseline lieten geen duidelijke verschil zien tussen alirocumab en placebogroepen: HbA1c was met 0.04% en 0.05% verhoogd in respectievelijk de alirocumabgroep en placebogroep, en FPG was verlaagd met 0.02 mmol/L in beide groepen.
• Gebaseerd op zowel TEAE data, HbA1c en FPG waardes, veranderde de status in 8.7% van de pre-diabetische patiënten naar new-onset diabetes. De corresponderende HR's waren niet significant: placebogroep HR 0.90 (95% CI: 0.63-1.29) en de ezetimibegroep HR: 1.10 (95% CI: 0.57-2.12).
• Regressie naar normoglycemie kwam vaak voor onder pre-diabetische patienten, maar deze incidentie was niet verschillend tussen de alirocumab- en controlegroepen.
• Gebaseerd op HbA1c en FPG waardes veranderde de status van normoglycemie naar pre-diabetes tussen alle behandelgroepen in een vergelijkbaar aantal patiënten: HR alirocumab vergeleken met placebo (1.20, 95% CI: 0.96-1.49) of ezetimibe (0.88, 95% CI: 0.59-1.32), niet-significant verschillend.

Conclusie

Een gepoolde analyse met 10 ODYSSEY fase III studies toonde aan dat het PCSK9 antilichaam alirocumab geen effect had op de DM incidentie gedurende 6-18 maanden follow-up. De nog lopende ODYSSEY OUTCOMES trial, welke ongeveer 18.000 patiënten includeert met een langere (2-5 jaar) follow-up, zal verdere uitkomst geven met betrekking tot het effect van alirocumab op DM.
 
Vind deze publicatie online op Eur Heart J
 

Referenties

1. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010;375:735–742.
2. FDA. Important Safety Label Changes to Cholesterol Lowering Statin Drugs: FDA Drug Safety Communication. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm (21 June 2016).
3. Brault M, Ray J, Gomez YH, et al. Statin treatment and new-onset diabetes: a review of proposed mechanisms. Metabolism 2014;63:735–745.
4. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372:1489–1499.