Prevention of Stroke with Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction: Insights from PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54)

 
M.P. Bonaca, S. Goto, D.L. Bhatt, et al.
Circulation. 2016 Aug 30. pii: CIRCULATIONAHA.116.024637. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Patiënten die een stroke hebben doorgemaakt, hebben een hoog risico op herhaling [1]. Stroke events zijn vaak fataal or resulteren in invaliditeit. Het is daarom belangrijk om deze hoog-risico patiënten te identificeren zodat hun preventieve therapie kan worden geboden. Vatbare patiënten zijn onder andere patiënten met atriumfibrilleren, ongecontroleerde hypertensie of patiënten met symptomatische atherosclerose, zoals diegenen met een eerder myocardinfarct (MI) [2].
 
In de PEGASUS-TIMI 54 studie (Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54) werd het effect bepaald van het geven van ticagrelor als toevoeging op aspirine op het cardiovasculaire risico in patienten met eerder MI. Hieruit bleek dat tweemaal daags 60 mg ticagrelor goed getolereerd werd en het samengestelde eindpunt van cardiovasculair overlijden, MI of stroke met 15% verminderde tijdens langdurige follow-up. Als gevolg van deze studie werd tweemaal daags 60 mg ticagrelor goedgekeurd voor langdurige secondaire preventie [3].
 
In deze analyse zijn de incidentie, voorspellende factoren en de gevolgen van stroke bekeken, alsmede het effect van langdurige toevoeging van tweemaal daags 60 mg ticagrelor op het risico van stroke en of dit consistent was met de resultaten van andere studies waarin intensieve antiplaatjestherapie gebruikt werd als secondaire preventie van coronaire ziekte.
The PEGASUS-TIMI 54 studie includeerde 21.162 patiënten waarvan 14.112 patiënten een spontane MI 1 tot 3 jaar voor inclusie van de studie hadden, plus minimaal 1 additionele hoog-risico factor. Deze patiënten werden ingedeeld op placebo of tweemaal daags 60 mg ticagrelor. Wegens observaties met betrekking tot het bloedingsrisico in andere studies waarin andere antiplaatjestherapie werd gebruikt, werd in een vroeg stadium van de PEGASUS-TIMI 54 studie het protocol aangepast zodat patiënten met eerdere stroke werden geëxcludeerd.
 

Belangrijkste resultaten

• Gedurende een mediane follow-up van 33 maanden kregen 213 patiënten een stroke: 85% was ischemisch, 8% hemorragisch en 8% onbekend.
• Bij baseline waren patiënten die een stroke kregen tijdens de studie, over het algemeen ouder, hadden een hogere systolische bloeddruk, hadden vaker comorbiditeiten en hadden waarschijnlijker een omvangrijkere cardiovasculaire ziekte.
• Van de 85% die een stroke hadden doorgemaakt, had 87% op of na 24 uur nog invaliditeit en was 13% asymptomatisch maar toonde imaging data van de hersenen een stroke.
• Van de 85% patiënten die opgenomen waren in het ziekenhuis, overleefde 14% het niet en was 12% van de levend ontslagen patiënten niet in staat om naar huis terug te keren wegens de grote zorg waar zij van afhankelijk waren geworden. Zes maanden na ontslag waren 9% van de patiënten die de stroke initieel overleefd hadden, alsnog overleden.
• Het aantal stroke events, van iedere aard, waren significant verminderd na toevoeging van ticagrelor vergeleken met placebo (HR: 0.75, 95% CI: 0.57–0.98, P=0.034). Dit werd gedreven door reductie van ischemische stroke. Hemorragische stroke kwam niet vaak voor en was niet significant verschillend tussen de behandelgroepen.
• De reductie als gevolg van ticagrelor, van stroke resulterend in matige of grote invaliditeit of overlijden kwam overeen met een HR van 0.57 (95% CI: 0.33-0.99, P=0.045), waartegen minder ernstige stroke die resulteerde in geen of minimale invaliditeit overeen kwam met een HR van 0.81 (95% CI: 0.56-1.17, P=0.26).
• Ticagrelor verhoogde het aantal TIMI ernstige bloedingen (HR 2.32, 95% CI: 1.68-3.21, P<0.001), maar dit was niet statistisch significant voor intracraniale bloedingen (HR 1.33, 95% CI: 0.77-2.31, P=0.31) of fatale bloedingen (HR 1.00, 95% CI: 0.44-2.27, P=1.00).
• Ticagrelor reduceerde het samengestelde eindpunt van PEGASUS-TIMI 54 (HR 0.84, 95% CI: 0.74-0.95, P=0.0043) en dood door alle oorzaken was niet veranderd (HR 0.89, 95% CI: 0.76-1.04, P=0.14).
• In een meta-analyse met 4 gerandomiseerde, langdurige, placebo-gestuurde studies waarin meer met minder intensieve antiplaatjestherapie werd vergeleken (n=44.814 patiënten), was te zien dat er een 28% reductie in stroke events was in patiënten die behandeld werden met meer intensieve therapie (HR 0.72, 95% CI: 0.60-0.85, P<0.001). Dit effect was groter wanneer gekeken werd naar alleen ischemische stroke (34%) en er was geen effect op hemorragische stroke.

Conclusie

Patiënten die geïncludeerd waren in de PEGASUS-TIMI 54 studie en een hoog risico op stroke hadden maar van wie de meesten niet eerder een stroke hadden doorgemaakt, hadden voordeel van langdurige behandeling met tweemaal daags 60 mg ticagrelor als toevoeging op een lage dosering aspirine als secondaire preventie van stroke, met name ischemische stroke. Dit was onafhankelijk van de ernst van de stroke. Daarnaast reduceerde ticagrelor de incidentie van stroke die resulteerde in matige of grotere aanhoudende invaliditeit binnen 30 dagen na ontslag. Deze voordelen van ticagrelor waren consistent met resultaten van andere datasets waarin het effect op stroke reductie van intensieve antiplaatjes strategieën werd bepaald.
 
Vind deze publicatie online op Circulation
 

Referenties

1. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al, American Heart Association Statistics Committee, Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update: A Report From
    the American Heart Association. Circulation. 2016;133:e38–e60.
2. Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM, et al, REACH Registry Investigators. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis. JAMA. 2010;304:1350–1357. doi: 10.1001/jama.2010.1322.
3. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al, PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2015;372:1791–1800. doi: 10.1056/NEJMoa1500857.