Phenotype-Specific Treatment of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction
A Multiorgan Roadmap

 
Shah SJ, Kitzman DW, Borlaug BA, et al.
Circulation. 2016;134:73-90
 

Achtergrond

Hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) neemt 50% van alle HF gevallen voor zijn rekening, en reageert niet op neurohumorale remming. Dit kan het gevolg zijn van:

• De verschillende systemische en myocardiale signaaltransductie in HFpEF ten opzichte van HF met verminderde EF (HFrEF),
• De heterogeniteit van de HFpEF fenotypes.

In dit review wordt de HFpEF-specifieke systemische en myocardiale signaaltransductie beschreven, de verschillende HFpEF fenotypes worden samengevat, en passende therapeutische benaderingen worden besproken.
 

Systemische en myocardiale signaaltransductie

De meeste HFpEF patiënten zijn ouder, vrouw, en hebben meerdere comorbiditeiten (vaak obesitas, hypertensie, diabetes, nierfalen, slaapapneu) die in verband staan met chronische systemische inflammatie. Systemische inflammatie kan myocardiale hermodellering en dysfunctie in HFpEF patiënten beïnvloeden, door een extra-myocardiale signaaltransductiecascade, die begint met coronaire microvasculaire endotheliale dysfunctie, en ontwikkelt tot myocardiale infiltratie, fibrose en hypertrofie. Deze extra-myocardiale oorsprong van HFpEF wijkt af van de intra-myocardiale oorsprong van HFrEF, waarbij hermodellering wordt gedreven door cardiomyocyt celdood als gevolg van ischemie, infectie, of toxiciteit.
 

Fenotypisch kader

Klinisch is HFpEF een complex syndroom dat kan worden uitgelokt door diverse comorbiditeiten en inflammatoire mediatoren, en het wordt gekarakteriseerd door zowel extra-cardiale en cardiale tekenen en symptomen. Als gevolg van de diversiteit van het HFpEF syndroom is een one-size-fits-all-behandelstrategie niet succesvol, dus moet moeite worden gedaan om behandeling van HFpEF patiënten te individualiseren. Hiervoor wordt een stapsgewijze benadering gepresenteerd, die predisponerende fenotypes combineert met klinische presentatie-fenotypes, met het doel om klinische zorg en toekomstig onderzoek richting te geven.
 

Fenotypische behandelstrategie

Diuretica
Het gebruik van diuretica om linker ventriculaire vuldruk te verlagen is erg belangrijk in het management van HFpEF patiënten. Er zijn data die aantonen dat in schijnbaar gecompenseerde HFpEF patiënten, de diastolische linker ventriculaire druk nog steeds verhoogd is. Tijdens de overgang naar decompensatie maakt haemodynamische monitoring van de progressief toenemende diastolische linker ventriculaire druk in de loop van weken, het mogelijk om vroegtijdig diuretica op te titreren, wat de uitkomsten verbetert.
 
Calorische restrictie
Gewichtsverlies zou moeten worden overwogen in iedere behandelstrategie voor HFpEF patiënten. Volgens recente klinische data is een 20-weken calorisch restrictiedieet haalbaar en veilig, en leidt het tot significante verbetering van symptomen, piek zuurstofconsumptie en kwaliteit-van-levenscores.
 
Statines
De aanwezigheid van systemische inflammatie ondersteunt het gebruik van statines in HFpEF. Statines verbeteren endotheelfunctie onafhankelijk van LDL-c verlaging.
 
Anorganisch nitriet/nitraat
Organische stikstofoxide (NO) donoren kunnen nuttig zijn in HFpEF voor het herstellen van de myocardiale NO content en de hogere arteriële load. Echter, volgens recente data, verbeterde organische nitraat isosorbide mononitraat de submaximale inspanningscapaciteit niet. In contrast met organische nitraten, weerspiegelt het anorganische nitraat-nitriet pathway een alternatieve route om NO-signaaltransductie in HFpEF te herstellen, aangezien hiervan is aangetoond dat ze arteriële stijfheid verminderen in gezonde vrijwilligers, en systemische vasodilatatie verbeteren tijdens inspanning in patiënten met HFpEF.
 
Sacubitril en andere proteïne kinase G (PKG)-stimulerende middelen
Veel HFpEF patiënten hebben ventriculaire hypertrofie met interstitiële fibrose en diastolische kamerverstijving. Daarom wordt gedacht dat de blokkade van centrale activatoren van dit proces en stimulatie van intrinsieke suppressoren van deze veranderingen voordeel kan bieden aan deze patiënten. Een interessant voorbeeld is PKG stimulatie die potente anti-fibrotische en anti-hypertrofische effecten heeft in gekweekte myocyten en fibroblasten, en die een beschermend effect laat zien in verscheidene experimentele hartziektemodellen, inclusief druk-overload hypertrofie.
 
Spironolacton en E-Matrix modificatie
De homeostase van collageen speelt een belangrijke rol in diastolische dysfunctie. HFpEF is vaker geassocieerd met interstitiële, reactieve fibrose en HFrEF met focale, vervangende fibrose. In HFpEF is collageensynthese toegenomen en collageenafbraak verminderd, hetgeen resulteert in een netto stijging van collageencontent. Drie middelen die de extracellulaire matrix beïnvloeden zijn getest in HFpEF:

• Spironolacton verminderde in de TOPCAT studie het samengestelde primaire eindpunt niet in de algehele populatie.
• Valsartan/sacubitril in de PARAMOUNT studie leidde tot een significante daling in N-terminal pro-BNP en linker atriumvolume in HFpEF studie.
• Torasemide verbeterde diastolische linker ventriculaire dysfunctie in patiënten met hypertensieve hartziekte.

 
Arteriële hypertensie
Grote studies die neurohumorale remming testen in HFpEF patiënten hebben geleid tot conflicterende resultaten ten aanzien van klinische uitkomsten, dus is het niet duidelijk of er een extra voordeel is van het gebruik van ACEis en ARBs is in deze patiënten. Er zijn echter data die onderbouwen dat ACEIs en ARBs veilig zijn, goed verdragen worden en symptomen en kwaliteit van leven verbeteren, hetgeen een acceptabel behandeldoel kan zijn.
 
Nierfalen
HFpEF in aanwezigheid van renale dysfunctie is een apart HFpEF fenotype dat is geassocieerd met meer linker ventriculaire hypertrofie, een groter linker ventriculair systolisch functioneel gebrek, verstoorde linker atriummechaniek, rechter ventriculaire dysfunctie, en slechte prognose. De slechte prognose staat in verband met excessieve reactieve pulmonaire hypertensie en rechter ventriculaire dysfunctie, welke vervolgens bijdraagt aan nierfalen in HFpEF. Daarom is intensieve diurese, gecombineerd met ultrafiltratie wanneer passend, belangrijk voor HFpEF patiënten met nierfalen.
 
Coronaire arterieziekte
HFpEF is aanwezigheid van coronairlijden is een ander apart HFpEF fenotype met een groter linker ventriculair systolisch functioneel gebrek, slechte prognose en een hoge incidentie van plotse dood. Hoewel ACEIs worden aanbevolen voor de preventie van terugkerende CV events in deze patiënten, suggereren observationele data dat complete revascularisatie geassocieerd is met een betere prognose.
 
Chronotropische incompetentie
De verminderde cardiale outputreserve in HFpEF is gerelateerd aan een lagere slagvolume-versterking, en met chronotropische incompetentie, welke in verband is gebracht met endotheeldysfunctie en systemische inflammatie. De directe relatie tussen hartslagrespons op activiteit en aerobe capaciteit leidde tot de hypothese dat rate-adaptieve atriale pacing de inspanningscapaciteit kan verbeteren in patiënten met HFpEF, en dit wordt momenteel getest in een klinische studie.
 
Pulmonaire hypertensie
Pulmonaire hypertensie en rechter ventriculaire dysfunctie zijn vaak aanwezig in HFpEF, en leiden tot verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Recente klinische data laten zien dat pulmonaire vasculaire functie in HFpEF patiënten significant verbeterd kan worden met dobutamine. Andere studies testen het gebruik van pulmonaire vasodilatoren gericht op cGMP, endothelin en NO.
 
Skeletspierzwakte
HFpEF patiënten hebben afwijkingen in skeletspiermassa, -samenstelling, capillaire dichtheid en oxidatief metabolisme. Lichaamsinspanningstraining verbetert piek-VO2 significant in HFpEF patiënten door mitochondriële massa of functie in skeletspieren te verbeteren.
 
Atriumfibrilleren
Iedere inspanning moet worden gedaan om sinusritme te herstellen met cardioversie in HFpEF patiënten met atriumfibrilleren. Catheterablatie heeft in deze patiënten beperkt langetermijnsucces. Als cardioversie niet succesvol is, worden rate-controle en permanente antistolling aangeraden, evenals lichaamsinspanning en gewichtsverlies.
 

Conclusies

HFpEF patiënten zijn vaak van gevorderde leeftijd en hebben meerdere comorbiditeiten die leiden tot chronische systemische inflammatie, die, vervolgens een extra-myocardiale signaaltransductiecascade in gang zet. De extra-myocardiale oorsprong van HFpEF verschilt van de intra-myocardiale oorsprong van HFrEF, waarbij hermodellering wordt gedreven door celdood van de myocyt als gevolg van ischemie, infectie of toxiciteit. Dit verklaart mogelijk waarom HFpEF niet reageert op neurohumorale remming. Klinisch gezien is HFpEF een complex syndroom dat wordt gekarakteriseerd door zowel extra-cardiale als cardiale tekenen en symptomen die niet succesvol kunnen worden beheerst met een one-size-fits-all behandelstrategie en dus een gepersonaliseerde benadering behoeven.
 
Vind dit artikel online bij Circulation