Efficacy of sacubitril/valsartan vs. enalapril at lower than target doses in heart failure with reduced ejection fraction: the PARADIGM-HF trial

 
Vardeny O, Claggett B, Packer M, et al.
Eur J Heart Fail 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

In de PARADIGM-HF trial (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure) liet sacubitril/valsartan ten opzichte van enalapril een verhoogde risicoreductie van cardiovasculaire (CV) sterfte en hospitalisatie voor hartfalen (HF) zien in patiënten met chronisch HF met verminderde ejectiefractie [1].
De studie omvatte een run-in periode voor randomisatie, waarbij alle patiënten naar de targetdosering enalapril (10 mg, 2x daags) werden getitreerd en vervolgens sacubitril/valsartan (200 mg, 2x daags) kregen. Voor de meeste patiënten werd een gemiddelde behaalde dosering van respectievelijk 18.9 mg en 375 mg gehaald [2]. Echter haalden niet alle patiënten de targetdosering tijdens de follow-up. Hierdoor rees de vraag of er eenzelfde voordelig effect van sacubitril/valsartan was ten opzichte van enalapril, wanneer doseringen lager waren dan de targetdosering. Dit werd onderzocht in een post-hoc analyse van de PARADIGM-HF studie.
 

Belangrijkste resultaten

• Van de 8399 deelnemers, kwam dosisreductie na randomisatie (ongeacht wanneer) voor in 43% van de patiënten in de enalapril arm en in 42% van de sacubitril/valsartan patiënten (P=NS).
• De mediane tijd tot dosisreductie was 255 dagen (IQR: 70-516) voor enalapril en 249 dagen (IQR: 64-506) voor sacubitril/valsartan (P=NS).
• Van de patiënten met dosisreductie kwamen er uiteindelijk 1332 (37.5%) weer terug op targetdoseringen. Dit gebeurde vaker in patiënten die gerandomiseerd waren voor sacubitril/valsartan dan voor enalapril (39.8% versus 35.3%, P=0.005).
• Uit een multivariabel regressiemodel kwamen 11 significante voorspellende factoren voor dosesreductie: hoge serum kreatininewaardes, geografische ligging (Noord-Amerika, Latijns Amerika, West Europa), hoog NT-pro-BNP, hoge hartslag, hogere leeftijd, lagere systolische bloeddruk, NYHA klasse, voorgeschiedenis met myocard infarct (MI), voorgeschiedenis met diabetes, gebruik van beta-blockers en vrouwelijk geslacht.
• Een voorgeschiedenis met MI was een sterkere voorspeller voor dosisreductie in sacubitril/valsartan patiënten (OR:1.31) dan in enalapril patiënten (OR:1.06. P interactie=0.021).
• Dosisreductie, ongeacht het moment en de behandelmethode, was geassocieerd met een hoger risico op het krijgen van een primair event (HR:2.5; 95% CI: 2.2-2.7).
• Wanneer apart gekeken werd naar het aantal events voor en na dosisreductie, hadden patiënten in de sacubitril/valsartan arm minder events dan die in de enalapril arm. Dit was voor dosisreductie HR: 0.79 (95% CI:0.71-0.88) en na dosisreductie HR:0.80 (95% CI:0.70-0.93) en na correctie HR:0.80 (95% CI:0.69-0.92) in een landmark analyse.

Conclusie

Reductie van dosering kwam vaak voor in PARADIGM-HF patiënten met hartfalen met een verminderde ejectie fractie. Dit was geassocieerd met een hoger risico op primaire events. Het geobserveerde gunstige effect van lagere doseringen van sacubitril/valsartan ten opzichte van enalapril, was consistent met wat eerder werd gezien in de PARADIGM-HF studie.
 
Vind deze publicatie online op  Eur J Heart Fail
 

Referenties

1. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.
2. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al; PARADIGM-HF Committees and Investigators. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73.