Reduction in Ischemic Events With Ticagrelor in Diabetic Patients With Prior Myocardial Infarction in PEGASUS–TIMI 54

Bhatt DL, Bonaca MP, Bansilal S, et al.
J Am Coll Cardiol 2016;67:2732–40
 

Achtergrond

Patiënten met diabetes mellitus (DM) en een voorgeschiedenis van myocardinfarct (MI), behoren tot een hoog-risico groep en zouden behandeld moeten worden met krachtigere en langere antiplaatjestherapie [1,2]. Klinische en observationele data laten zien dat DM patiënten met MI een extra risicoverlaging hebben door verscheidene typen antiplaatjestherapie, zoals [3,4]:

• clopidogrel versus aspirine
• intraveneuze glycoproteïneremmers versus placebo
• clopidogrel plus aspirine versus alleen aspirine
• prasugrel versus clopidogrel
• ticagrelor versus clopidogrel

Dit extra profijt kan gedeeltelijk verklaard worden door een verhoogd absoluut risico in deze patiënten doordat de plaatjesactiviteit hoger i, dan bij patiënten zonder DM [5-7].
 
In de PEGASUS-TIMI 54 studie (Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis In Myocardial Infarction 54) werd na 1 jaar een significante verlaging van het primaire eindpunt cardiovasculaire mortaliteit, MI of stroke gezien in een subgroep van patiënten die bestond uit patiënten met een eerdere MI en die behandeld werden met aspirine, gerandomiseerd naar ticagrelor (2x daags 60 of 90 mg) of placebo [8,9].
 
In deze studie zijn de effecten van antiplaatjestherapie in een subgroep (DM patiënten) van de PEGASUS-TIMI 54 patiënten bestudeerd. De hypothese van deze studie was dat patiënten met DM een hoger absolute risicoverlaging hebben, gezien hun hogere frequentie van MI events in het algemeen. Om dit te testen werd uit deze trial de DM subgroep van patiënten uitvoerig bestudeerd op de effecten van antiplaatjestherapie, door het in kaart brengen van ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (MACE) in een vooraf gespecificeerde analyse.
 

Belangrijkste resultaten

Patiënten met DM hadden meer ischemische events vergeleken met patiënten die geen DM hadden. Het risico op ischemische events in de placebo-arm in patiënten met DM versus geen DM was:

• MACE: 11.60% versus 7.83% (gecorrigeerde HR: 1.45; 95% CI: 1.22 - 1.73; P < 0.001)
• CV mortaliteit: 4.97% versus 2.64%
• MI: 6.51% versus 4.66%
• Stroke: 2.46% versus 1.70%

De relatieve risicoreductie voor MACE met ticagrelor (gepoolde doseringen) versus placebo was:

• Voor DM patiënten: n = 6806; HR: 0.84; 95% CI: 0.72 - 0.99; P = 0.035
• Voor patiënten zonder DM: n = 14355; HR: 0.84; 95% CI: 0.74 - 0.96; P = 0.013; P interactie = 0.99

 
Patiënten met DM hadden een hoger risico op MACE en hadden tevens een grotere risicoreductie vergeleken met patiënten zonder DM: 1.5% versus 1.1%, number needed to treat met ticagrelor (gepoolde doseringen) voor 3 jaar: 67 versus 91.
 
In patiënten met DM gaf ticagrelor een significante reductie van:

• CV mortaliteit met 22%; HR: 0.78; 95% CI: 0.61 - 0.99; P = 0.0495
• CHD mortaliteit met 34%; HR: 0.66; 95% CI: 0.48 - 0.91; P = 0.01

 
De HR met ticagrelor versus placebo voor sterfte door alle oorzaken was 0.86; 95% CI: 0.70 - 1.05; P = 0.15.
 
In patiënten met type 2 DM die behandeld werden met ticagrelor die ook farmacotherapie nodig hadden voor diabetes (n = 5960), was:

• De frequentie van MACE verlaagd van 12.3% naar 10.4% (HR: 0.82; 95% CI: 0.69 - 0.97; P = 0.019)
• De absolute risicoverlaging 1.9%
• Het number needed to treat in 3 jaar: 53

 
In patiënten met type 2 DM die bij baseline behandeld werden met insuline (n = 1480), was de frequentie van CV mortaliteit, MI of stroke in de gepoolde ticagrelor groep 16.9% en 18.2% in de placebogroep (HR: 0.88; 95% CI: 0.67-1.15; P = 0.35).
 
Ernstige bloedingen door trombolyse bij MI (TIMI) was significant verhoogd in patiënten die met ticagrelor behandeld werden:

• DM patiënten: 2.56% versus 0.98% in placebo; HR: 2.56; 95% CI: 1.52 - 4.33; P = 0.0004
• Patiënten zonder DM: 2.39% versus 1.09% in placebo; HR: 2.47; 95% CI: 1.73 - 3.53; P < 0.0001; P interactie = 0.89

Er was geen significant verschil in het optreden van fatale of intracraniële bloedingen tussen DM patiënten behandeld met ticagrelor versus placebo: 0.62% versus 0.63%; HR: 0.90; 95% CI: 0.42 - 1.90; P = 0.78.
 

Conclusie

In de PEGASUS-TIMI 54 trial verlaagde langdurige behandeling met ticagrelor, bovenop aspirine, significant het absolute risico op terugkerende ischemische events in DM patiënten met een voorgeschiedenis van MI. Echter verhoogde ticagrelor ook het risico op TIMI ernstige bloedingen, maar dit waren geen intracraniële en fatale bloedingen.
 

Redactioneel commentaar [10]

In dit redactioneel commentaar bediscussieert Domanski het belang van deze DM subgroep analyse binnen de PEGASUS-TIMI 54 trial voor klinische beslissingen: “De PEGASUS-TIMI 54 studie voegt als extra inzicht toe dat herstarten van duale antiplaatjestherapie zelfs wordt geïndiceerd voor patiënten die zijn gestopt met duale antiplaatjestherapie (wat standaard is na een jaar). We zijn ons er ook van bewust dat hoewel significante bloedingen vaker voorkomen bij duale antiplaatjestherapie dan bij monotherapie met aspirine, het aantal gevallen van intracraniële bloedingen en overlijden als gevolg van bloedingen niet statisch significant is verhoogd. Dus ondanks dat er voor effectiviteit een bloedingsprijs betaald moet worden, zijn catastrofale complicaties niet verhoogd en is de verhoging, numeriek gezien, zelfs opvallend mild.” En, concludeert hij: “Er is een enorme populatie DM patiënten die een MI hebben ervaren, en het verslag van Bhatt et al. geeft een extra zekerheid voor de data gepubliceerd in de hoofdstudie, waarin werd gemeld dat een subgroep van DM patiënten eenzelfde profijt heeft (relatief gezien) als andere groepen. Naast deze subgroep kunnen ook andere hoog-risico groepen bekeken worden (zoals patiënten met nierinsufficiëntie). Een relevantere vraag is of er een drempelwaarde is waarbij duale antiplaatjestherapie geen extra profijt meer levert ten opzichte van monotherapie met aspirine. Het is ook belangrijk om te weten of er populaties zijn met een lager dan deze met voorafgaande MI, welke momenteel geen duale antiplaatjestherapie krijgen maar er wel profijt van zullen hebben.”
 
Vind deze publicatie online
Vind dit redactioneel commentaar online
 

Referenties

1. Cavender MA, Steg PG, Smith SC Jr., et al. Impact of diabetes mellitus on hospitalization for heart failure, cardiovascular events, and death: outcomes at 4 years from the Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) Registry. Circulation 2015;132:923–31.
2. Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM, et al. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis. JAMA 2010;304:1350–7.
3. Bhatt DL. Antiplatelet therapy following myocardial infarction in patients with diabetes. JAMA 2012;308:921–2.
4. Udell JA, Bonaca MP, Collet JP, et al. Longterm dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2016;37:390–9.
5. Bhatt DL. What makes platelets angry: diabetes, fibrinogen, obesity, and impaired response to antiplatelet therapy? J Am Coll Cardiol 2008;52:1060–1.
6. Tantry US, Bonello L, Aradi D, et al. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding. J Am Coll Cardiol 2013;62:2261–73.
7. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. Platelet function profiles in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease on combined aspirin and clopidogrel treatment. Diabetes 2005;54:2430–5.
8. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al. Longterm use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015;372:1791–800.
9. Bonaca MP, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Design and rationale for the Prevention of  Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis in Myocardial Infarction 54 (PEGASUS–TIMI 54) trial. Am Heart J 2014;167:437–44.e5.
10. Domanski MJ. Dual Antiplatelet Therapy in the Prevention of Recurrent Ischemic Events. J Am Coll Cardiol 2016;67:2741-43