History of bleeding and outcomes with apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation in the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation trial

De Caterina R, Andersson U, Alexander JH, et al.
Am Heart J 2016;175:175-83
 

Achtergrond

Voor het nemen van beslissingen omtrent het voorschrijven van antistollingstherapie bij AF patiënten, wordt aanbevolen gebruik te maken van algoritmes voor de voorspelling van bloedingen [1,2]. Hierbij worden de volgende scores gebruikt:

• HEMORR2HAGES (Lever- of nierziekte, alcoholmisbruik, maligniteiten, hoge leeftijd, verminderde functie of aantal bloedplaatjes, herhalingsbloedingen, hypertensie, anemie, genetische factoren, overmatig vallen, beroerte) [3]
• HAS-BLED (hypertensie, abnormale lever/nierfunctie, beroerte, voorgeschiedenis van of aanleg voor bloedingen, labiel internationale genormaliseerde ratio (INR), ouderdom, drugs/alcohol) [4]
• ATRIA (Antistollings- en risicofactoren bij AF) [5]

Bij deze algoritmes is de voorgeschiedenis van bloedingen van belang om toekomstige bloedingen te voorspellen. Wanneer er eerdere bloedingen zijn geweest, is het gebruik van antistollingsmiddelen beperkt, wat resulteert in slechtere overlevingskansen [6,7].
In deze studie is de associatie tussen de effectiviteit en veiligheid, en een voorgeschiedenis van bloedingen geëvalueerd in 18140 deelnemers van de ARISTOTLE studie [8]. Hierin werden de antistollingsmiddelen apixaban versus warfarine getest in AF patiënten met een verhoogd risico op een beroerte. Daarnaast is ook bepaald of het voordeel van apixaban ten opzichte van warfarine gerelateerd was aan een voorgeschiedenis van bloedingen.
 

Belangrijkste resultaten

Een voorgeschiedenis van klinisch relevante of spontane bloedingen was geassocieerd met:

• Een 35% verhoogd risico op ernstige bloedingen (gecorrigeerde HR: 1.35; 95% CI: 1.14-1.61; P = 0.0008).
• Een 48% verhoogd risico op ernstige bloedingen/klinisch relevante niet-ernstige bloedingen (gecorrigeerde HR: 1.48; 95% CI: 1.31-1.68; P = 0.001).

• Verhoogd risico op GUSTO milde bloedingen: 7.7% vs 14.2 %; HR: 1.60; 95% CI: 1.46-1.77; P<0.001.
• Verhoogd risico op ISTH geringe bloedingen: 5.2% vs 9.3%; HR: 1.58; 95% CI: 1.41-1.78; P<0.001.

• Vergelijkbaar risico op hemorragische beroerte: 0.4% vs 0.3%; HR: 0.88; 95% CI: 0.52-1.49; P = 0.6215.

• Vergelijkbaar risico op intracraniële bloedingen: 0.6% vs 0.5%; HR: 0.90; 95% CI: 0.59-1.36; P = 0.6027.

• Vergelijkbaar risico op een beroerte of systemische embolie: 1.4% vs 1.5%; HR 0.97; 95% CI: 0.75-1.24; P = 0.7791

 
Een  voorgeschiedenis van ernstige bloedingen (n=270) was niet geassocieerd met een significant verhoogd risico op elk type toekomstige bloedingen. Echter waren de HR’s voor toekomstige bloedingen en ernstige/klinisch relevante bloedingen na een ernstige bloeding vergelijkbaar met HR’s na klinisch relevante of spontane bloedingen (HR: 1.28 vs 1.35 voor toekomstige ernstige bloedingen; HR: 1.36 vs 1.48 voor ernstige of klinisch relevante bloedingen).
 
Een voorgeschiedenis van GI-bloedingen was geassocieerd met een verhoogd risico op bloedingen:

• Gecorrigeerd HR op ernstige bloedingen: 1.97; 95% CI: 1.28-3.02
• Gecorrigeerd HR op klinisch relevante of niet-ernstige bloedingen: 1.79; 95% CI: 1.29-2.50

GI bloedingen in het verleden waren niet geassocieerd met het gebruik van aspirine op het moment van randomisatie.
 
Ondanks dat een voorgeschiedenis van klinisch relevante of spontane bloedingen consistent geassocieerd was met ernstige bloedingen tijdens de gehele trial, bleek apixaban consistent geassocieerd met een lager aantal ernstige bloedingen vergeleken met warfarine, in zowel patiënten met of zonder voorafgaande bloedingen.
 

Conclusie

Met uitzondering van intracraniële hemorragie, werd een voorgeschiedenis van bloedingen geassocieerd met een hoger risico op ernstige bloedingen in AF patiënten met een verhoogd risico op een beroerte. Het voordelige effect van apixaban ten opzichte van warfarine bleef consistent aanwezig, ongeacht een verleden met bloedingen. Een voorgeschiedenis van bloedingen was niet geassocieerd met het risico op opvolgende ischemische events.

 
Redactioneel commentaar [9]

In dit redactioneel commentaar wijst Goodman erop dat de analyse van De Caterina het concept ondersteunt waarin het lagere risico op een beroerte door middel van orale antistollingsmiddelen (OAC’s) zwaarder weegt dan het risico op bloedingen, zelfs in patiënten met een voorgeschiedenis van bloedingen. Bovendien beschrijft hij het perspectief van zowel de arts als de patiënt op dit onderwerp: ‘Artsen hebben de neiging om het risico op beroerte te onderschatten en het risico op bloedingen te overschatten: we zullen alleen de bloedingen zien die we “veroorzaken” en nooit de beroertes die we “voorkomen”. Echter, patiënten hechten meer waarde aan het voorkomen van een beroerte en minder aan het voorkomen van bloedingen en ervaren andere drempels om met OAC te beginnen dan hun artsen’. Hoewel tot 70% van de ischemische beroertes in patiënten met AF resulteren in overlijden of ernstige invaliditeit, overleven de meeste patiënten met een OAC-geassocieerde ernstige bloeding. En, concludeert hij, ‘in het kort gezegd; bij identificatie van een hoger risico op bloedingen, door te kijken naar een voorgeschiedenis van bloedingen, moet niet gefocust worden op redenen voor het niet voorschrijven van OAC, maar liever op mogelijke modificatie van toekomstige bloedingen door het aanpakken van “corrigeerbare” bloedingsrisicofactoren.’
 
Vind deze publicatie online bij American Heart Journal
 

Referentie

1. Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012;33(21):2719-47.
2. January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2014;130(23):2071-104.
3. Gage BF, Yan Y, Milligan PE, et al. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J 2006;151(3):713-9.
4. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010;138(5):1093-100.
5. Fang MC, Go AS, Chang Y, et al. A new risk scheme to predict warfarin-associated hemorrhage: the ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) Study. J Am Coll Cardiol 2011;58(4):395-401.
6. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146(12):857-67.
7. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Adjusted-dose warfarin versus aspirin for preventing stroke in patients with atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;147(8):590-2.
8. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
9. Goodman GS. Prior bleeding, future bleeding and stroke risk with oral anticoagulation in atrial fibrillation: What new lessons can ARISTOTLE teach us? Am Heart J 2016;175:168-171.