A randomized controlled study of finerenone vs. eplerenone in patients with worsening chronic heart failure and diabetes mellitus and/or chronic kidney disease

Filippatos G, Anker SD, Böhm M, et al.
Eur Heart J 2016; published online ahead of print
 

Achtergrond

De richtlijnen voor patiënten met symptomatisch hartfalen en verminderde ejectiefractie (HFrEF) bevelen de steroïde minerale corticoïd receptor antagonisten (MRAs) spironolacton en eplerenon aan. Deze richtlijnen zijn gebaseerd op data welke een verlaging van mortaliteit en morbiditeit laten zien [1-4]. Echter worden deze middelen vaak niet voorgeschreven aan patiënten met verslechterende HF vanwege het hoge risico op bijwerkingen en het aanzienlijke risico op het ontwikkelen van hyperkaliëmie bij patiënten met DM of chronische nierziekte [5-7]. Deze patiënten hebben daarom geneesmiddelen nodig die beter zijn dan de momenteel beschikbare MRAs.
Finerenon, een nieuwe niet-steroïde MRA, resulteert mogelijk in een verbeterde cardiorenale bescherming. Dit wordt met name gezien in hoog-risico patiënten met een verstoorde nierfunctie, en komt door de grotere potentie en selectiviteit voor de minerale corticoïd receptor, alsmede de gebalanceerde weefseldistributie in het hart en nieren in tegenstelling tot spironolacton en eplerenon [8-10].
De fase IIa ARTS trial in patiënten met HFrEF en een milde chronische nierziekte toonde aan dat finerenon een vergelijkbare effectiviteit had met spironolacton, waarbij kaliumgehaltes in het serum minder verhoogd waren en de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) minder verlaagd waren. Hiernaast werd in de fase IIb ARTS-diabetische nefropathie studie de veiligheid van finerenon bevestigd in diabetische nierziekte patiënten [11,12].
In een gerandomiseerde, dubbel blinde ARTS-HF studie werd na 90 dagen de effectiviteit en veiligheid bepaald in 1066 patiënten met verslechterde HFrEF en T2DM en/of chronische nierziekte waarbij 1 van de 5 behandelprotocollen van finerenon werd toegediend (1x dagelijks oraal toegediend, dosering opgetitreerd op 30 dag) en vergeleken met deze van eplerenon.
 

Belangrijkste resultaten

Effectiviteit

• Vermindering van NT-proBNP plasma niveaus van >30% vanaf baseline tot aan 90 dagen (responder) was vergelijkbaar in de finerenon en eplerenon groepen, en was gehaald in: 37.2% van de patiënten in de eplerenon groep, 30.9% in de 2.5→5 mg finerenon groep, 32.5% in de 5→10 mg finerenon groep, 37.3% in de 7.5→15 mg finerenone groep, 38.8% in de 10→20 mg finerenon groep, 34.2% in de 15→20 mg finerenon groep (P = 0.42–0.88).  
• Met uitzondering van de 2.5à5 mg finerenon groep, kwam het samengestelde klinische eindpunt (dood ongeacht de oorzaak, CV ziekenhuisopname, of spoed-presentatie voor verslechterende chronische HF tot dag 90) getalsmatig minder vaak voor in de finerenone-behandelde patiëntengroep vergeleken met de eplerenon-behandelde patiëntengroep. Dit verschil was statistisch significant in de 10à20 mg groep (HR: 0.56; 95% CI: 0.35-0.90; nominale P = 0.02).

Veiligheid

Uit niveaus van biomarkers voor orgaanbeschadiging, vitale tekenen, laboratorium parameters en de incidentie van bijwerkingen bleek:

• Alle doseringen finerenon hadden een vergelijkbaar veiligheidsprofiel met dat van eplerenon
• Er was een gebalanceerde distributie van bijwerkingen onder alle behandelde groepen. Het kaliumgehalte werd verhoogd met ≥5.6 mmol/L (ongeacht tijdspunt) in 4.3% van de patiënten. Het gemiddelde geschatte GFR was vergelijkbaar als deze van eplerenone en lichtelijk verhoogd in de twee laagste finerenone groepen, maar verlaagd in alle andere groepen.

Conclusie

Finerenon, een nieuwe niet-steroïde MRA, had in patiënten met verslechterende HFrEF waarbij ziekenhuisopname nodig was en waarbij gelijktijdig ook DM en/of CKD optrad, een vergelijkbaar effectiviteits- en veiligheidsprofiel als eplerenon.
 
Vind dit arikel online op Eur Heart J
 

Redactioneel commentaar [13]

Naegele et al onderstrepen het belang van de vertaling van wetenschappelijke data naar de kliniek. ‘Zonder incorporatie van nieuwe wetenschap in de kliniek, blijven we voor altijd zitten met oude therapieën voor patiënten terwijl vernieuwde therapieën in het lab, of nog erger, op de plank blijven liggen’. In dit kader noemen ze de geplande grote bevestigende multicenter fase III trial met finerenon in HFrEF patiënten (FINESSE-HF; EUCTR2015-002168-17-SE), waarin de voordelen van finerenon ten opzichte van MRAs bij de behandeling van hartfalen definitief moeten worden bevestigt met overlevingscijfers. Verder belichten ze de exclusie van patiënten met ernstige nierziekte (geschatte GFR <30 mL/min) in de ARTS-HF trial, maar ook in andere studies. Deze patiënten hebben een hoger risico op hyperkaliëmie en bijwerkingen en afwezigheid van deze gegevens vormt daardoor een gat van informatie dat nodig is in de kliniek. Gezien ook de hoge activatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem en de hoge mortaliteitscijfers in deze patiënten, is het van uiterst belang dat het effect van finerenone juist in deze patiënten gevalideerd wordt.
 
 

References

1. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999;341:709–717.
2. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11–21.
3. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;33:1787–1847.
4. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 2013;128:1810–1852.
5. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 2004;351:543–551.
6. Eschalier R, McMurray JJ, Swedberg K, et al. Safety and efficacy of eplerenone in patients at high risk for hyperkalemia and/or worsening renal function: analyses of the EMPHASIS-HF study subgroups (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure). J Am Coll Cardiol 2013;62:1585–1593.
7. Loutradis C, Tolika P, Skodra A, et al. Prevalence of hyperkalemia in diabetic and non-diabetic patients with chronic kidney disease: A Nested Case-Control Study. Am J Nephrol 2015;42:351–360.
8. Liu LC, Schutte E, Gansevoort RT, et al. Finerenone: third generation mineralocorticoid receptor antagonist for the treatment of heart failure and diabetic kidney disease. Expert Opin Investig Drugs 2015;24:1123–1135.
9. Bärfacker L, Kuhl A, Hillisch A, et al. Discovery of BAY 94-8862: a nonsteroidal antagonist of the mineralocorticoid receptor for the treatment of cardiorenal diseases. ChemMedChem 2012;7:1385–1403.
10. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A, et al. Finerenone, a novel selective nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist protects from rat cardiorenal injury. J Cardiovasc Pharmacol 2014;64:69–78.
11. Pitt B, Kober L, Ponikowski P, et al. Safety and tolerability of the novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist BAY 94-8862 in patients with chronic heart failure and mild or moderate chronic kidney disease: a randomized, double-blind trial. Eur Heart J 2013;34:2453–2463.
12. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC, et al. Mineralocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study-Diabetic Nephropathy (ARTS-DN) Study Group. Effect of finerenone in patients with diabetic nephropathy. JAMA 2015;314:884–894.
13. Naegele M, Hernandez AF, Ruschitzka F. Finerenone in heart failure: walking a fine line. Eur Heart J 2016; April 29, published online ahead of print