Future Directions to Establish Lipoprotein(a) as a Treatment for Atherosclerotic Cardiovascular Disease

 
Stein EA, Raal F. 
Cardiovasc Drugs Ther. 2016 Feb 9. [Epub ahead of print]
 
Het aantal kringle 4-herhalingen in het apo(a) deel van lipoproteïne(a) [Lp(a)] bepaalt de grootte, welke omgekeerd evenredig is met de plasmaconcentratie. De lengte van het apo(a)-deel is grotendeels genetisch bepaald, en het effect van dieet, voedselinname of lichaamsbeweging op Lp(a)-niveaus is minimaal.  
Oestrogeen kan Lp(a)-niveaus beïnvloeden, aangezien lagere niveaus zijn gezien in premenopausale vrouwen, ten opzichte van postmenopausale vrouwen. Van hormoovervangende therapie met oestrogeen is ook aangetoond dat het Lp(a)-niveaus verlaagt, evenals androgenen die testosteron bevatten. Het Lp(a)-verlagende effect van deze hormonen heeft niet geresulteerd in een daling van CV events.
Lp(a)-niveaus fluctueren wel bij stress, infecties en weefselschade. Lang werd gedacht dat het een acute fase reactant is, maar conflicterende data zijn inmiddels gepubliceerd over hogere of juist lagere Lp(a)-niveaus na schade en tijdens inflammatie. Meer recent lijken de data juist meer in de richting van een negatieve acute fase reactant te wijzen.
 
Dit is een (samenvatting van een) overzichtsartikel dat mogelijke therapeutisch opties bespreekt om Lp(a) te verlagen, als behandeling voor atherosclerotische ziekte.
 
* Schildklierhormoon en schildklierhormoon-analogen
Hypothyreoïdie is geassocieerd met verhoogd Lp(a) en ook worden lagere niveaus gezien bij hyperthyreoïdie, welke naar normale waarden terugkeren als patiënten weer euthyreoïdie hebben. Schildklierhormoon-vervangende therapie verlaagt Lp(a). Deze effecten lijken gemedieerd te worden door de bèta-isovorm van de schildklierhormoon-receptor. Studies met de schildklierhormoon-bèta-receptor eprotirome zijn gestaakt omdat leverenzymstijgingen werden gezien tijdens klinische trials.
 
* Statines
Statines verhogen de klaring van LDL-c en apoB-bevattende lipoproteïnes, door aanmaak van de LDL-receptor te vergroten. Maar aangezien Lp(a) niet lager was na statinebehandeling in goed gecontroleerde studies, lijkt het erop dat de LDL-receptor niet veel bijdraagt aan Lp(a)-klaring.
Conflicterende data zijn gerapporteerd ten aanzien van het effect van statines op Lp(a). Het beschikbare bewijs onderschrijft dus geen significant effect van statines op Lp(a) niveaus, hoewel van statines wel is aangetoond dat ze het extra CVD-risico geassocieerd met verhoogde Lp(a)-niveaus verlagen.
 
* Ezetimibe
Ezetimibe blokkeert het Nieman-Pick C1-like eiwit, wat absorptie vanuit de darmen remt van cholesterol uit dieet en gal. Het verlaagt LDL-c effectief met ongeveer 20%. Lp(a)-verlagende effecten zijn gerapporteerd, maar niet consequent.
 
* Galzuur-sequestranten
Galzuren downreguleren LPA-genexpressie. Ook galobstructie is geassocieerd met erg lage Lp(a)-niveaus, welke toenemen als de obstructie is verdwenen. Op basis van deze bevindingen kan worden verwacht dat galzuursequestranten Lp(a) verhogen, maar dit is niet consistent aangetoond.
 
* Niacine en niacine-analogen
Niacine of nicotinezuur heeft een lange reputatie als een effectieve behandeling om Lp(a) te verlagen. Gerandomiseerde studies die statines met of zonder directe-afgifte-niacine evalueerden, lieten dalingen van ongeveer 10-20% van Lp(a) zien, die konden worden toegeschreven aan niacinebehandeling. Latere studies met vertraagde-afgifte (ER) niacine lieten ook effectieve daling van Lp(a) zien.
Combinatietherapieën zijn ook geëvalueerd. ER-niacine plus neomycine, of etofibraat, een combinatie van niacine en clofibraat, leken grotere Lp(a)-daling en te geven dan niacine alleen. Combinatiebehandeling met omega-3 vetzuren gaf geen consistent effect op Lp(a).
 
* ApoB antisense
Antisense oligonucleotiden (ASO) zijn selectief gericht op mRNA om de translatie naar eiwit te voorkomen. Mipomersen is een ASO gericht tegen apoB100, waardoor alle apoB-bevattende lipoproteïnen inclusief Lp(a) worden geremd. In fase II studies in patiënten met hypercholesterolemie resulteerde 13 weken lang een wekelijkse injectie met mipomersen inderdaad tot daling van Lp(a) tussen 30 en 50%. Het Lp(a)-verlagende effect werd bevestigd in vier fase III trials van 26 weken en het effect houdt 2 jaar aan. Gebruik van mipomersen wordt echter beperkt door bijwerkingen.
 
* Microsomaal triglyceride transfer proteïne (MTP) remmers
Mensen met een genetische deficiëntie van Microsomaal triglyceride transfer proteïne (MTP) hebben erg lage niveaus van apoB-bevattende lipoproteïnen, als gevolg van minder aanmaak in de lever. Daarom werd gehypothetiseerd dat farmaceutische remming van MTP hetzelfde effect zou hebben. Inderdaad zijn dalingen van ongeveer 16% aangetoond met de MTP-remmer lomitapide, alleen of in combinatie met ezetimibe in een 12-week durende studie. In een fase III open-label studie bleken de dalingen die werden gezien in week 26 en 56 echter niet behouden in week 78.
 
* Aferese
Tegenwoordig bestaat aferese uit selectieve verwijdering van apoB-bevattende lipoproteïnen, inclusief Lp(a). Lp(a)-niveaus kunnen met 70% zijn verlaagd direct na een aferesesessie, maar ze stijgen weer voor de volgende behandelsessie. Ondanks de variatie van de niveaus, laten patiënten met verhoogde Lp(a)-niveaus en CVD lagere CVD event rates zien na starten met aferesebehandeling, ten opzichte van ervoor. Het moet worden opgemerkt dat LDL-c niveaus ook gedaald waren, dus de effecten kunnen niet volledig van elkaar worden onderscheiden, maar er zijn aanwijzingen dat Lp(a)-daling  bijdraagt aan het CVD voordeel.
 
* Cholesterol ester transfer proteïne (CETP) remming
Enkele studies die CETP remming (met anacetrapib, evacetrapib, of het meer potente TA8995) evalueren hebben robuuste en aanhoudende Lp(a)-dalingen van ongeveer 30% aangetoond met of zonder statines. Het mechanisme via welke CETP remming Lp(a) kan beïnvloeden is onbekend.
 
* PCSK9 remming
Onverwacht gezien het werkingsmechanisme, bleek PCSK9-remming met alirocumanb tot robuuste Lp(a)-dalingen te leiden, variërend van 15-43% in een kleine doseringsstudie. Het effect werd bevestigd in een gepoolde analyse van gegevens van 1359 patiënten uit vier fase II studies en in latere studies van het ODYSSEY programma. Een dosis-afhankelijk effect wordt gezien. Lp(a)-dalingen van ongeveer 25% zijn ook gezien met evolocumab.
Het mechanisme van Lp(a)-verlaging als gevolg van PCSK9-remming moet nog worden opgehelderd. Recente gegevens suggereren dat toegenomen Lp(a)-klaring kan optreden via de LDL-receptor, bij lage LDL-c niveaus.
 
* Specifieke (a) antisense
Ook tegen apo(a) mRNA kan een ASO worden gericht. In muizen verlaagde behandeling met een apo(a) ASO niveaus van apo(a) en Lp(a) met 86% en ook in cynomolgus-apen verlaagde behandeling met ISIS-APO(a)Rx plasma Lp(a) met >80%. Een enkele dosering had geen effect in gezonde vrijwilligers, maar meervoudige doseringsstudies lieten ongeveer 40%, 60% en bijna 80% zien met respectievelijk 100mg, 200 mg en 300 mg. Langere studies zijn nodig en deze bieden mogelijk inzicht in of het specifiek verlagen van Lp(a) in patiënten met optimale LDL-verlagende therapie CVD events kan verminderen.
 
Vind dit artikel online op Cardiovasc Drugs Ther