Effect of Selective Heart Rate Slowing in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction

 
Pal N, Sivaswamy N, Mahmod M, et al.
Circulation. 2015;132:1719-1725
 

Achtergrond

Patiënten met hartfalen met behouden linker ventrikel ejectiefractie (HFpEF) hebben vergelijkbare sterftecijfers als patiënten met HF en verminderde ejectiefractie (HFrEF) [1,2,4]. Behandelopties voor HFpEF kunnen tekenen en symptomen verbeteren, echter geen van deze heeft aangetoond morbiditeit en mortaliteit te verminderen in HF patiënten met EF >50% [2,3].
HFpEF is in verband gebracht met ventriculaire diastolische dysfunctie die ventriculaire vulling en coronaire perfusie beïnvloedt [5]. Daling van de hartslag in deze patiënten wordt gezien als gunstig, aangezien het leidt tot verlenging van diastole [6]. Richtlijnen hebben deze therapeutische optie overgenomen [7]. Aan de andere kant draagt een hogere hartslag bij aan een hogere cardiale output, die de vergrote metabole vraag ondersteunt bij inspanning in HF patiënten met of zonder verminderde EF [8,9].
In deze gerandomiseerde, placebogecontroleerde, crossover-studie, werden de effecten van korte termijn selectieve hartslagvermindering op inspanningscapaciteit van HFpEF patiënten bepaald. Om hartslag te verminderen werd ivabradine 7.5 mg tweemaal daags gebruikt, en vergeleken met placebo, gedurende 2 weken, in 22 symptomatische patiënten met HFpEF met objectieve aanwijzingen voor inspanningsbeperkingen. Ivabradine is een remmer van de sinoatriale pacemaker funny current (If), die geen effect heeft op cardiale contractiliteit [10]. De vergelijkingsgroep bestond uit 22 verglijkbaar behandelde gematchedte vrijwilligers met hypertensie.
 

Belangrijkste resultaten

Reactie op inspanning
Cardiopulmonale inspanningstest van HFpEF patiënten bij baseline liet zien:

• significant lager VO₂ piek (16.1 vs. 27.0 mL・kg⁻¹・min⁻¹; P<0.0001) hoewel de inspanning naar tevredenheid was
• significant lagere anaerobische drempel (11.5 vs. 20.6 mL・kg⁻¹・min⁻¹; P<0.0001)
• significant lagere maximale inspanning bereiekt (4.5 vs. 7.7 metabole equivalenten; P<0.0001)
• hogere ventilaitre respons op inspanning (V_E/V_co2)

in vergelijking met de hypertensieve controlegroep.
 
Selectieve hartslagverlaging met ivabradine in het HFpEF cohort gaf:

• verlaging van de gemiddelde rusthartslag met 20 bpm (77 tot 57 bpm; P<0.0001) zonder een effect op bloeddruk of linker ventrikel EF.
• Vermindering van de chronotropische respons op inspanning (piek hartslag, 129 vs 107 bpm; P<0.0001)
• Lagere piek zuurstofconsumptie in de meerderheid van HFpEF patiënten.

 
Selectieve hartslagverlaging met ivabradine in het asymptomatische hypertensieve cohort
Net als in de HFpEF groep, gaf ivabradine:

• significant gereduceerde rusthartslag ten opzichte van placebo (van 74 tot 61 bpm; P=0.001)
• lagere piek inspanningshartslag (145 vs 127 bpm; P=0.003)
• lagere (statistisch niet-significant) VO₂ piek (26 vs 24.5 mL・kg⁻¹・min⁻¹; P=0.47)

Conclusie

Ivabradine, in vergelijking met placebo, verslechterde de verandering van piek VO2 significant in het HFpEF cohort en verminderde de submaximale inspanningscapaciteit significant, zoals bepaald met de zuurstofopname efficiëntie-helling. Deze bevindingen zetten vraagtekens bij de waarde van systematische hartslagverlaging bij HFpEF patiënten met een inspanningsbeperking, en de rol hiervan bij het verbeteren van hun symptomen.
 

Redactioneel commentaar [11]

De resultaten van deze studie zijn geen verrrassing, als de Fick vergelijking wordt beschouwd, volgens welke Vo₂ = (CO x Ca) – (CO x Cv), waarbij CO = Cardiale Output = hartslag x slagvolume,
C_a = zuurstofconcentratie van arterieel bloed en C_v = zuurstofconcentratie van gemengd veneus bloed. In gezonden mensen, is de stijging van VO2 tijdens maximale inspanning het gevolg van een 40% toename van slagvolume, hetgeen optreedt aan het begin van inspanning, en een 150% stijging van hartslag, welke optreedt bij intensievere inspanning. Dus, hartslag is belangrijker voor het behalen van VO2, ten opzichte van het slagvolume.
Verminderde inspanningstolerantie is een belangrijke reden voor matige kwaliteit van leven in patiënten met HFpEF, en het kan worden gemeten met behulp van piek VO2. Dit gegeven heeft niet voldoende aandacht gekregen in HFpEF klinische studies.

Vind dit artikel online bij Circulation
 

Referentie

1. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med. 2006;355:260–269.
2. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006;355:251–259.
3. Steinberg BA, Zhao X, Heidenreich PA, et al. Get With the Guidelines Scientific Advisory Committee and Investigators. Trends in patients hospitalized with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: prevalence, therapies, and outcomes. Circulation. 2012;126:65–75.
4. Tribouilloy C, Rusinaru D, Mahjoub H, et al. Prognosis of heart failure with preserved ejection fraction: a 5 year prospective population-based study. Eur Heart J. 2008;29:339–347.
5. Zile MR, Baicu CF, Gaasch WH. Diastolic heart failure: abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle. N Engl J Med. 2004;350:1953–1959.
6. Kosmala W, Holland DJ, Rojek A, et al. Effect of If-channel inhibition on hemodynamic status and exercise tolerance in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2013;62:1330–1338.
7. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al. 2009 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 guidelines for the diagnosis and management of heart failure in adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation. 2009;119:e391–e479.
8. Higginbotham MB, Morris KG, Williams RS. Regulation of stroke volume during submaximal and maximal upright exercise in normal man. Circ Res. 1986;58:281–291.
9. Borlaug BA, Melenovsky V, Russell SD, et al. Impaired chronotropic and vasodilator reserves limit exercise capacity in patients with heart failure and a preserved ejection fraction. Circulation. 2006;114:2138–2147.
10. DiFrancesco D. The role of the funny current in pacemaker activity. CircRes. 2010;106:434–446.
11. Kitzman DW. Conventional Wisdom in Heart failure Treatment Challenged Again. Circulation. 2015;132:1687.