ANNEXA™-R Part 2: A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial Demonstrating Sustained Reversal of Rivaroxaban-Induced Anticoagulation in Older Subjects by Andexanet Alfa (PRT064445), a Universal Antidote for Factor XA (FXA) Inhibitors

 
Gepresenteerd op de AHA Scientific Sessions 2015 door: Mark Crowther (McMaster Univ, Hamilton, ON, Canada)
 

Achtergrond

Directe Factor Xa (FXa) remmers zijn ten minste even effectief en veilig in vergelijking met warfarine, alleen een specifiek antidotum ontbreekt in geval van ernstige bloedingen of spoedprocedures. Andexanet alfa (AnXa) is een gemodificeerd, recombinant humaan FXa molecuul in ontwikkeling als specifiek antidotum voor FXa-remmers. Het heeft hoge affiniteit voor alle directe FXa-remmers, en vangt zo de antistollingsmiddelen weg. Door modificatie van het FXa molecuul is de catalytische activiteit geëlimineerd en wordt protrombine klieving voorkomen, en het GLA domein dat een antistollingseffect heeft, is verwijderd.
Fase 2 studies hebben aangetoond dat AnXa snel markers van antistolling teniet doet voor vier FXa-remmers, namelijk apixaban 5 mg, rivaroxaban 20 mg, enoxaparin 40 mg en edoxaban 60 mg. Een fase 3 studie in oudere gezonde individuen die werden behandeld met apixaban of rivaroxaban was ook succesvol. Een fase 4 studie in patiënten die presenteren met een acute ernstige bloeding loopt momenteel.
De ANNEXA-R studie is een fase 3 studie naar het effect van AnXa op het antistollingseffect van rivaroxaban in deelnemers van 50-68. In deel 2 van deze studie werd een bolus + infusie gegeven (in deel 1 werd alleen een bolus getest).
 

Belangrijkste resultaten

• AnXa werd goed verdragen; er werden geen serieuze of ernstige complicaties gemeld.
  Stijgingen van voorbijgaande aard in D-dimeer werden gezien in sommige deelnemers, welke binnen 24-72 uur normaliseerden.
  Er waren geen trombotische events. Er werden geen antilichamen gedetecteerd tegen FXa of Factor X, of tegen andexanet.
• Het primaire eindpunt, daling van anti-FXa niveaus, werd behaald: de gemiddelde verandering in anti-FXa van baseline tot post-infusie nadir was 97% (P<0.0001 vs. placebo).
• Het eerste secundaire eindpunt, daling van anti-FXa niveaus na bolus, werd behaald: de gemiddelde verandering in anti-FXa van baseline tot post-bolus nadir was 95% (P<0.0001 vs. placebo.
• 26/26 deelnemers op AnXa hadden >80% daling van anti-FXa activiteit  post-infusie nadir, in vergelijking met 0/13 op placebo (P<0.0001 voor tweede secundair eindpunt).
• De gemiddelde concentratie van vrij rivaroxaban na AnXa toediening was onder het berekende no-effect niveau (4.0 ng/mL, P<0.0001 vs. placebo).
• Trombine-aanmaak herstelde naar boven gemiddelde – 1SD in 26/26 AnXa vs. 0/13 placebo individuen (P<0.0001). Er werd geen langetermijneffect op trombine-aanmaak gezien.

 

Conclusie

Andexanet alfa verlaagt snel anti-FXa activiteit en niveaus van vrij rivaroxaban, en herstelt trombine-aanmaak tot pre-rivaroxaban-niveaus. Andexanet geeft bijna complete normalisatie van stollingsparameters direct na de bolus, hetgeen werd behouden tijdens de 2-uur infusie. Het omkeren van stollingsbiomarkers duurde 1-2 uur post-infusie.
 
 - Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA congres verstrekte informatie –
De ANNEXA-A (Apixaban)  en ANNEXA-R studieresultaten worden vandaag in NEJM gepubliceerd.

Het AHA Journaal 2015 wordt mede mogelijk gemaakt door MSD