Antisense therapy targeting apolipoprotein(a): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1 study

 
Tsimikas S., Viney NJ, Hughes SG et al.,
Lancet 2015. 386(10002), p1472–1483
 

Achtergrond

Lipoproteïne(a) [Lp(a)] is opgebouwd uit apolipoproteïne(a) [apo(a)], covalent gebonden aan apolipoproteïne B-100 [ApoB]. Het LPA gen is de belangrijkse determinant van de plasma Lp(a) concentratie. De specifieke subtypes van kringle domeinen (K) in het LPA gen bepalen de heterogeniteit van Lp(a) moleculaire grootte en plasmaconcentratie [1]. Lp(a) concentratie is omgekeerd geassocieerd met het aantal herhalingen van subtype KIV₂ en correleert positief met twee SNPs [2,3]. Omgevings- en dieetfactoren hebben doorgaans een beperkt effect op Lp(a) concentraties.
Een fysiologische rol van Lp(a) is nog niet geïdentificeerd, maar verschillende soorten bewijs suggereren een causale, onafhankelijke rol in myocardinfarct, beroerte, perifere arterieziekte en gecalcificeerde aortaklepstenose [3-6]. Het lijkt erop dat het verhoogde CV risico voortkomt uit in de verhoogde Lp(a) niveaus, in plaats van onafhankelijke effecten van LPA genotypes. Er zijn geen klinische studies uitgevoerd om het effect van het verlagen van Lp(a) niveaus te bepalen, omdat tot op heden geen middelen beschikbaar waren die specifiek Lp(a) verlagen zonder andere lipidenparameters te beïnvloeden.
ISIS-APO(a)Rx is een tweede generatie antisense oligonucleotide, specifiek ontworpen om de aanmaak van apo(a) in de lever te verminderen, daarbij Lp(a) plasmaniveaus verlagend. Deze studie evalueert de veiligheid, farmacokinetiek en farmacologische effecten van ISIS-APO(a)Rx in gezonde vrijwilligers. In een single-dosis regime, werden 16 deelnemers gerandomiseerd (3:1 ratio) naar ISIS-APO(a)Rx (50mg, 100mg, 200mg of 400mg) of placebo, toegediend als subcutane injectie. In het multi-dosis regime werden 31 deelnemers toegewezen aan (4:1 ratio) zes doseringen van ofwel ISIS-APO(a)Rx (100mg, 200mg of 300 mg) of placebo, op dag 1, 3, 5, 8, 15 en 22. Lp(a) concentraties werden gemeten, alsmede geoxideerde fosfolipiden op apoB (OxPL-apoB), om het pro-inflammatoire potentieel van Lp(a) te bepalen, aangezien geoxideerde fosfolipiden bij voorkeur worden getransporteerd door Lp(a) en ze sterk in verband staan met Lp(a)-gemedieerd risico. Geoxideerde fosfolipiden op apo(a) (OxPL-apo[a]), apolipoproteïne AI (OxPL-apoAI), en plasminogeen (OxPL-PLG) werden ook gemeten.
 

Belangrijkste resultaten

• Er traden geen ernstige bijwerkingen op. Milde injectiesitereacties waren het meest voorkomende nadelige event, en de reden om te stoppen in 1 van de 37 deelnemers. Er werden geen significante veranderingen in leverfunctietesten of andere veiligheidsbepalingen gezien.
• Het single-dosis regime (50-400mg) gaf geen daling van Lp(a) concentratie op dag 30. OxPL-apoB, OxPL-apo(a), OxPL-apoAI, OxPL-PLG, of plasminogeen waren niet significant veranderd.
• In multi-dosis regimes, leidde ISIS-APO(a)Rx tot significante dosisafhankelijke dalingen in Lp(a) vanaf baseline tot dag 36 (100mg: 39.6%, 200mg: 59.0%, 300mg: 77.8% vs. placebo).
  Op dag 106 was Lp(a) nog steeds gedaald ten opzichte van baseline in alle multi-dosis groepen.
• In multi-dosis cohorten was OxPL-apoB ook significant gedaald op dosisafhankelijke wijze opt dag 36 vs. baseline (100mg: 26.1%, 200mg: 55.1%, 300mg: 61.3% vs. placebo).
  Op dag 106 was OxPL-apoB lager dan baseline in de 200 en 300 mg groepen.
• OxPL-apo[a] was ook dosisafhankelijk verminderd op dag 36 ten opzichte van baseline, terwijl geen verandering werd gezien in OxPL-apoAI, OxPL-PLG, plasminogeen en Lp-PLA2 massa.
• De grootte van de meest voorkomende apo(a) isovorm was omgekeerd gecorreleerd aan baseline plasma Lp(a) en OxPL-apoB concentraties, maar er werd geen significante correlatie gezien met gemiddeld percentage verandering vanaf baseline tot dag 36 in Lp(a) of OxPL-apoB concentraties.
• Niveaus van totaal cholesterol, apoB, LDL-c, HDL-c, VLDL-c en triglyceriden waren niet significant anders na behandeling met ofwel ISIS-APO(A)Rx of placebo.

 

Conclusie

ISIS-APO(A)Rx, een antisense oligonucleotide gericht tegen hepatische apo(a) mRNA, gaf een selectieve en krachtige daling van plasma Lp(a) concentraties, op dosisafhankelijke wijze, zonder ernstige bijwerkingen. OxPL-apoB en OxPL-apo(a), die het pro-inflammatoire potentieel van Lp(a) mediëren, waren ook afgenomen, terwijl andere lipoproteïnen onveranderd waren.
De bevindingen van deze fase I studie bieden de rationale voor klinische ontwikkeling van gerichte Lp(a) therapieën, om het CV voordeel te bepalen van het verlagen LP(a). ISIS-APO(A)Rx is het eerste mogelijke medicijn waarmee de hypothese kan worden getest dat het specifiek verlagen van plasma Lp(a) CV ziekte-events zal verminderen en het progressie van gecalcificeerde aortaklepstenose kan afremmen.
 

Redactioneel commentaar [7]

Diverse bestaande LDL-verlagende interventies verminderen ook Lp(a), maar niet specifiek, noch krachtig. Deze studie rapporteert de spannende resultaten van een fase 1 studie met een tweede generatie antisense oligonucleotide gericht tegen apo(a), waardoor Lp(a) vermindert. “Een gelijktijdige reductie van Lp(a) deeltjes en hun verwante OxPL betekent dat apo(a) antisense niet alleen de atherogene capaciteit van Lp(a) vermindert maar ook het pro-inflammatoire potentieel van OxPL.”
Verdraagbaarheid is van cruciaal belang, omdat CV preventieve therapie levenslang genomen moet worden, en daarom is het geruststellend dat slechts twee van de 37 deelnemers stopten met de therapie als gevolg van bijwerkingen na ISIS-APO(A)Rx te hebben gehad. De geobserveerde aanhoudende Lp(a) dalingen na de laatste dosering maken een tweewekelijks tot maandelijks doseringsregime haalbaar, hetgeen therapietrouw faciliteert. “Volgend op een tijdperk waarin Lp(a) slechts een krachtige, maar niet te beïnvloeden CV risicofactor was, is de komst van een selectieve Lp(a)-verlagende strategie erg interessant. Hoewel we moeten wachten op verder data over apo(a) antisense, is nu al het moment om de bestaande consensus statements van de European Atherosclerosis Society en de National Lipid Association nog eens te bekijken, waarin wordt geadviseerd actief Lp(a) te meten in patiënten met matig of hoog CV risico. Bij een geschatte 20% van de wereldbevolking die verhoogde Lp(a) concentraties en een grote, ongeadresseerde ziektelast hebben, is het aantrekkelijk om te speculeren dat Lp(a) in de nabije toekomst niet alleen wordt gemeten maar ook behandeld kan worden om het residuele risico in deze patiënten verder te verlagen.
 
Vind dit artikel online bij The Lancet
 

References

1 Spence JD, Koschinsky ML. Mechanisms of lipoprotein(a) pathogenicity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32: 1550–51.
2 Luke MM, Kane JP, Liu DM, et al. A polymorphism in the proteaselike domain of apolipoprotein(a) is associated with severe coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 2030–36.
3 Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med 2009; 361: 2518–28.
4 Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, et al. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA 2009; 302: 412–23.
5 Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steff ensen R, et al. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009; 301: 2331–39.
6 Thanassoulis G, Campbell CY, Owens DS, et al. Genetic associations with valvular calcifi cation and aortic stenosis. N Engl J Med 2013; 368: 503–12.
7. Stroes ES., Van der Valk FM. A sense of excitement for a specific Lp(a)-lowering therapy. The Lancet. Volume 386, No. 10002, p1427–1429