Fasting Triglycerides Predict Recurrent Ischemic Events in Patients With Acute Coronary Syndrome Treated With Statins
 

Schwartz GG, Abt M, Bao W, et al.
JACC 2015; 65(21):2267-2275. http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2015.03.544
 

Achtergrond

De effectiviteit van intensieve statinetherapie na een acuut coronair syndroom (ACS) is goed aangetoond [1,2]. Toch blijft het risico hoog op terugkerende cardiovasculaire events [3,4]. Tegelijk met het reduceren van LDL-C, verlagen statines ook triglyceride-rijke lipoproteïnen. Het is nog onduidelijk of het triglyceriden (TG) niveau het residueel risico voorspelt na ACS bij patiënten met een effectieve behandeling met statines. Deze studie onderzocht daarom bij deze patiëntengroep, in 2 aanvullende trials, de associatie tussen nuchtere TG-niveaus en terugkerend atherosclerotisch cardiovasculair risico. Post-hoc analyses werden, ten eerste, uitgevoerd op de data van de lange termijn dal-OUTCOMES trial (een studie met  RO4607381 bij patiënten met stabiele coronaire hartziekte met een recent ACS) met 15871 deelnemers van wie 97% werd behandeld met statines. Vier tot 12 weken na een ACS werden patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met dalcetrapib (een CETP remmer) of placebo en gedurende 31 maanden (mediaan) gevolgd [5,6]. Ten tweede werden data gebruikt van de atorvastatine arm van de kortdurende MIRACL trial (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) met 1501 deelnemers. Statine-naïeve patiënten werden behandeld met atorvastatine (dagelijks 80 mg ), vanaf 1 tot 4 dagen na een ACS en werden daarna 16 weken gevolgd. Nuchtere TG niveaus op het moment van randomisering werden gerelateerd aan het risico op coronaire hartziekten, overlijden, niet-fataal myocardinfarct, beroerte en onstabiele angina in modellen die gecorrigeerd werden voor leeftijd, geslacht, hypertensie, roken, diabetes, HDL-C, en BMI.
 

Belangrijkste resultaten

Dal-OUTCOMES (mediane follow-up van 31 maanden)

• 1289 patiënten (8.1%) hadden tenminste 1 primair eindpunt event. De event percentages waren vergelijkbaar in de dalcetrapib en de placebogroep (resp. 8.3% en 8.0%).
• De mediane TG-concentratie bij baseline (randomisering) was 115 mg/dl. Zowel dalcetrapib als placebo veranderde de TG-niveaus minimaal (mediaan: resp. 111 en 116 mg/dl).
• Baseline TG-concentratie was significant gerelateerd aan risico. Een TG-toename van 10 mg/dl was geassocieerd met verhoogd CV risico (gecorrigeerde HR: 1.018; 95% CI: 1.011- 1.024; p < 0.001).
• Hoge TG waarden waren gerelateerd aan een hoger CV risico dan lage TG waarden. De hazard ratio (HR) in de hoogste versus de laagste quintiel (>175 versus ≤80 mg/dl) was 1.61 (95% confidentie interval (CI): 1.34-1.94).
• Er was geen verschil in risico tussen de behandelgroepen met dalcetrapib en placebo. Er was geen interactie tussen behandelgroep en TG en het risico op een primair eindpunt event (p= 0.278).
• Er was geen relatie tussen een HDL-C toename van 10 mg/dl en CV risico (HR: 0.980; 95% CI: 0.931- 1.031; p= 0.435). 

 
MIRACL (follow-up van 16 weken in de atorvastatine arm)

• 220 patiënten (14.7%), met tenminste 1 lipidenmeting, overleden of hadden een niet-fataal myocardinfarct, beroerte, hartstilstand of ziekenhuisopname voor onstabiele angina. Er waren minder patiënten met een eindpunt event in het laagste tertiel van het behaalde TG-niveau (≤90 mg/dl; 2.7%) dan in de hoogste 2 tertielen (>90-135 mg/dl: 4.4%; >135 mg/dl: 4.0%).
• De mediane TG concentratie (verkregen vooraf aan de behandeling met statines) was 160 mg/dl en die van LDL-C was 120 mg/dl). Deze niveaus waren hoger dan in dal-OUTCOMES. Na 6 weken behandeling met atorvastatine, waren mediane TG niveaus hier gezakt naar 110 mg/dl en die van LDL-C naar 60 mg/dl.
• Patiënten in het hoogste TG tertiel bij baseline hadden een hoger risico dan patiënten in de laagste tertielen (>195 versus ≤135 mg/dl: HR=1.50; 95% CI: 1.05-2.15).
• In beide trials was de relatie tussen TG en CV risico onafhankelijk van LDL-C. 

 

Conclusies

Nuchtere triglyceride niveaus waren geassocieerd met residueel CV risico op de lange en korte termijn bij ACS patiënten die behandeld werden met statines. Statines verlagen niet alleen LDL-C maar ook triglyceriden en cholesterol die is opgeslagen in triglyceride-rijke lipoproteïnen [7]. Hoewel de twee trials die werden geanalyseerd verschillend waren wat betreft patiënt demografie, coronaire revascularisatie en medicatiegebruik, lieten de resultaten zien dat een optimale behandeling met statines een verlaging kan geven van triglyceride-rijke lipoproteïnen. Hiermee is het CV risico echter niet verdwenen. Toekomstige gerandomiseerde, gecontroleerde studies moeten verder aantonen of triglyceride–rijke lipoproteïnen een therapeutisch doel na ACS zouden moeten zijn bovenop de behandeling met statines.
 
 

Redactioneel commentaar

Joshi et al. [8] evalueerden de resultaten van Schwartz et al. en merken het volgende op: “[…] De auteurs vonden een consistente, significante (50-60%) toename in risico voor terugkerende CV events onder patiënten in de hoogste TG categorie vergeleken met patiënten in de laagste categorie, na correctie voor verschillende andere risicofactoren en onafhankelijk van het LDL-C niveau”. […] “Het verschil in de trials verdient aandacht. In MIRACL was de event rate bij met statine behandelde patiënten (het residuele risico) opvallend hoog met 15% over slechts 16 weken. Een decennium later, in dal-OUTCOMES,  was dit was aanzienlijk verbeterd maar nog steeds hoog met bijna 8% over 31 maanden. Beide trials includeerden patiënten vlak na een ACS, maar MIRACL-deelnemers ondergingen geen revascularisatie, wat standaardzorg was geworden toen dal-OUTCOMES werd uitgevoerd. Het verschil in behandelstrategie heeft waarschijnlijk bijgedragen aan de discrepantie in event rates en de dal-OUTCOMES populatie had bovendien een lager risico dan de statine-naïeve MIRACL populatie. De consistente associatie van TG en risico in deze diverse populaties treedt vroeg op, gezien recente bevindingen gerelateerd aan atherosclerotische cardiovasculaire ziekten (ASCVD) en achterblijvende lipoproteïnen.” […]
“De vraag of het residuele risico op terugkerend ASCVD kan worden toegewezen aan residuele lipoproteïnen, heeft potentieel belangrijke therapeutische implicaties. Met de toename van het metabool syndroom en resulterende toenames in residuen, kunnen aanpassingen in leefstijl belangrijker worden als onderdeel van een preventief programma. Geïnspireerd door de eenvoudige elegantie van de iconische Jackson 5, prefereren wij de ABC- benadering voor preventie. Een bescheiden gewichtsverlies kan TG reduceren met ~20% en matige tot intensieve lichamelijke activiteit met ~20% tot 30%.” […]
“Schwartz et al. voegen bewijs toe dat een hoog TG-niveau bij statinetherapie een biomarker van risico is. Nog overtuigender zou een gerandomiseerde, gecontroleerde studie zijn die een verlaging van ASCVD aantoont bij deelnemers die statines krijgen met een intensieve leefstijl therapie, maar ook een verhoging in residuele waarden laten zien. Dit zegt ons of TG of andere specifieke residuele lipoproteïnen een doel zouden moeten zijn van farmacotherapie”.
 

Referenties

1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. for the Myocardial Ischemia Reduction with
Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early
recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized
controlled trial. JAMA 2001;285:1711–8.
2. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al., for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and
Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate
lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350: 1495–504.
3. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al., for the dal-OUTCOMES Investigators. Effects of dalcetrapib
in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;367:2089–99.
4. Nicholls SJ, Kastelein JJ, Schwartz GG, et al.,for the VISTA-16 Investigators. Varespladib and
cardiovascular events in patients with an acute coronary syndrome: the VISTA-16 randomized
clinical trial. JAMA 2014;311:252–62.
5. Nakamura T, Kugiyama K. Triglycerides and remnant particles as risk factors for coronary
artery disease. Curr Atheroscler Rep 2006;8:107–10.
6. Emerging Risk Factors Collaboration. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease.
JAMA 2009;302:1993–2000.
7. Caslake MJ, Stewart G, Day SP, et al. Phenotype-dependent and -independent actions
of rosuvastatin on atherogenic lipoprotein subfractions in hyperlipidaemia. Atherosclerosis
2003;171:245–53.
8. Joshi PH, Martin SS, Blumenthal RS. The Remnants of Residual Risk. JACC 2015;65(21):2276–8.
 

 
Vind dit artikel online op onlinejacc.org
Vind het editorial online op onlinejacc.org