Effects of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Antibodies in Adults With Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-analysis

Navarese EP, Kołodziejczak M, Schulze V, et al.
Ann Intern Med. Published online 28 April 2015 doi:10.7326/M14-2957
 

Achtergrond

Van intensieve statinebehandeling is bekend dat het atherosclerotische plaquevorming kan vertragen en het risico op cardiovasculaire (CV) complicaties kan verlagen, maar een aanzienlijk deel van statine-behandelde patiënten behaald niet de aanbevolen doelstellingen voor LDL-c niveaus, of stopt met behandeling als gevolg van medicijngerelateerde bijwerkingen [1-3].
Het remmen van het enzym proprotein converatse subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) met monoklonale antilichamen gaf in gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCTs) opvallende verlagingen van LDL-c niveaus [4-6]. Het remmen van PCSK9 middels binding van antilichaam voorkomt de afbraak van de LDL receptor, met als gevolg een hogere klaring van LDL-c. Drie PCSK9-remmers zijn in ontwikkeling en worden momenteel door de regulerende instanties beoordeeld: evolocumab, alirocumab en bococizumab.
Dit is een systematisch review en meta-analyse (volgens Cochrane richtlijnen) van RCTs die de effectiviteit en veiligheid van behandeling met PCSK9 antilichamen evalueerden, met een focus op klinische uitkomsten. Anti-PCSK9 behandeling werd vergeleken met ofwel placebo of ezetimibe, in patiënten die de LDL-c doelstellingen niet behaalden met statines of die statines niet tolereren. 24 studies, 10159 patiënten met hypercholesterolaemie werden geïncludeerd in de analyse, waarvan 8 studies fase 2 studies waren en 16 fase 3. 17 studies hadden een follow-up korter dan 6 maanden, 2 waren 6-12 maanden, en 4 waren langer dan een jaar, waarbij de langste follow-up 104 weken was. De OSLER studie werd niet geïncludeerd, omdat deze patiënten uit eerdere RCTs includeerde.
 

Belangrijkste resultaten

• Gebruik van PCSK9 antilichamen was geassocieerd met een significante daling van mortaliteit door alle oorzaken: 0.31% (19/1687) in anti-PCSK9-behandelde vs. 0.53% (21/3971) no-anti-PCSK9 patiënten (OR: 0.45, 95%CI: 0.23-0.86, P=0.015). Er werd geen inconsistentie gedetecteerd tussen de trials (I²=0%). Een analyse die corrigeerde voor follow-up bevestigde de consistentie van de resultaten (OR: 0.48, 95%CI: 0.27-0.85, P=0.010).
• Een statistisch niet-significante daling in CV mortaliteit werd gezien met gebruik van PCSK9 antilichamen: 0.19% (12/6187) vs. 0.33% (13/3972) in patiënten met no-anti-PCSK9 behandeling (OR: 0.50, 95%CI: 0.23-1.10, P=0.084) (I²=0%). Correctie voor follow-up gaf consistente resultaten (OR: 0.49, 95%CI: 0.23-1.07, P=0.070).
• PCSK9-remming resulteerde in een statistisch significante daling van het secondaire veiligheidseindpunt myocardinfarct in vergelijking met no-anti-PCSK9 behandeling (OR: 0.49, 95%CI: 0.26-0.93, P=0.030), maar niet instabiele angina (OR: 0.61, 95%CI: 0.06-6.14, P=0.676).
• Minder patiënten met anti-PCSK9 behandeling hadden verhoogde creatinine kinase levels (1.96% ) dan diegenen niet op PCSK9 antilichamen (2.31%, OR: 0.72, 95%CI: 0.54-0.96, P=0.026).
• De algehele incidentie van ernstige complicaties was vergelijkbaar tussen anti-PCSK9-behandelde en in diegenen niet behandeld met anti-PCSK9 antilichamen (OR: 1.01, 95%CI: 0.87-1.18, P=0.879), en de gemiddelde stopfrequentie was niet hoger in patiënten op PCSK9-remming dan onder patiënten die placebo of ezetimibe.
• Effectiviteitseindpunt-resultaten lieten een algehele daling van 47,49% (95%CI: -69.64% tot -25.35%, P<0.001) van LDL-c zien met PCSK9-remming, met een grotere daling ten opzichte van placebo (-58.77%) dan vergeleken met ezetimibe (-36.17%).
  In 14 studies (4378 patiënten) die het effect van PCSK9-remming op HDL-c bepaalden,  werd een stijging van 6.30% (95%CI: 5.58% - 7.02%, P<0.001) gezien in vergelijking met geen behandeling met PCSK9 antilichamen.
  PCSK9 antilichamen gaven 31.49% (95%CI: -46.35% tot -16.64%, P<0.001) daling van totaal cholesterol in vergelijking met no-anti-PCSK9 behandeling (10 studies, 5357 patiënten).
  Een daling van 26.45% (95%CI: -30.19% tot -22.71%, P<0.001) in lipoprotein(a) werd gezien met anti-PCSK9 behandeling, in vergelijking met no-anti-PCSK9 behandeling.

 

Conclusie

Deze meta-analyse laat zien dat gebruik van antibodies gericht tegen PCSK9, in vergelijking met geen anti-PCSK9-behandeling, is geassocieerd met een lager risico op sterfte door alle oorzaken en myocardinfarct. Bovendien werd minder stijging van serum creatinine kinase niveaus gezien, en een opmerkinge daling van atherogene lipidefracties. Ernstige complicaties werden niet vaker gezien met, dan zonder PCSK9-remming. Dus, anti-PCSK9 monoklonale  antilichamen lijken een veilige en effectieve behandeling van dyslipidaemie.
Dit grootschalige rapport is de eerste analyse van de nieuwe PCSK9-antilichamen die een voordeel ten aanzien van sterfte door alle oorzaken laat zien. Hoewel preliminair, deze resultaten zijn hoopgevend, ook omdat een vergelijkbare daling werd gezien in de kans op CV mortaliteit.
 

Redactioneel commentaar [7]

De auteurs beschouwen de daling van sterfte door alle oorzaken, CV mortaliteit en myocardinfarcten als de meest opvallende bevindingen van de meta-analyse, maar waarschuwen dat deze hoopgevende resultaten voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd. “De geïncludeerde studies waren klein of van gemiddelde grootte, en de meesten hadden een korte follow-up tijd. Het totaal aantal events was laag (de resultaten voor sterfte door alle oorzaken waren bijvoorbeeld gebaseerd op slechts 40 events), sommige studies rapporteerde geen enkel event, en kwantitatieve pooling van zeldzame events blijft een uitdagende taak. Bovendien waren de studies die werden samengevat niet specifiek opgezet of gepowered om verschillen in klinische uitkomsten of zeldzame complicaties te beoordelen en op te sporen.”
Studies met lange follow-up-perioden samen met real-world ervaring is bovendien nodig om meer over de nadelige effecten op de lange termijn van aanhoudende PCSK9-remming te leren. De huidige meta-analyse geeft belangrijke preliminaire informatie over klinische uitkomsten, terwijl de Amerikaanse Food and Drug Administration goedkeuring van de PCSK9-remmers voor klinisch gebruik overweegt. Deze bevindingen moeten worden bevestigd in lange termijn, lopende studies met vooraf gespecificeerde CVD eindpunten, die bijwerkingen monitoren, om de rol van deze nieuwe middelen in CVD risicomanagement te kunnen vaststellen.

Vind dit artikel online bij Annals of Internal Medicine

 

Referenties

1. Toth PP, Harper CR, Jacobson TA. Clinical characterization and molecular mechanisms of statin myopathy. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008;6:955-69. [PMID: 18666846] doi:10.1586/14779072.6.7.955
2. Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, Tataronis GR. Statin-related adverse events: a meta-analysis. Clin Ther. 2006;28:26-35. [PMID:16490577]
3. Navarese EP, Szczesniak A, Kolodziejczak M, et al. Statins and risk of new-onset diabetes mellitus: is there a rationale for individualized statin therapy? Am J Cardiovasc Drugs. 2014;14:79-87. [PMID: 24174174] doi:10.1007/s40256-013-0053-0
4. Bays H, Farnier M, Gaudet D, et al. Efficacy and safety of combining alirocumab with atorvastatin or rosuvastatin versus adding ezetimibe, doubling statin dose or switching statin therapy in high cardiovascular risk patients: ODYSSEY OPTIONS I and II. Presented at the American Heart Association Scientific Sessions; Chicago, Illinois; 15–19 November 2014. Accessed at http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm /@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469655.pdf on 19 November 2014.
5. Ginsberg HN, Rader D, Raal FJ et al. ODYSSEY HIGH FH: efficacy and safety of alirocumab in patients with severe heterozygous familial hypercholesterolemia. Presented at the American Heart Association Scientific Sessions; Chicago, Illinois; 15–19 November 2014. Accessed at http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469651.pdf on 19 November 2014.
6. Kereiakes DJ, Robinson JG, Cannon CP, et al. Efficacy and safety of the PCSK9 inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk patients on maximally tolerated statin therapy: the ODYSSEY COMBO I study. Am Heart J. 2015. [Forthcoming]. doi:10.1016/j.ahj.2015.03.004
7. Cainzos-Achirica M, Martin SS, Cornell JE et al., PCSK9 Inhibitors: A New Era in Lipid-Lowering Treatment? Ann Intern Med. Published online 28 April 2015 doi:10.7326/M15-0920