Mendelian randomization analysis supports the causal role of dysglycaemia and diabetes in the risk of coronary artery disease

Ross S, Gerstein HC, Eikelboom J et al.,
Eur Heart J. First published online: 30 March 2015 DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv083
 

Achtergrond

Prospectieve observationele studies hebben progressieve associaties laten zien zien tussen verschillende maten voor glycaemie en cardiovasculaire (CV) uitkomsten, in mensen met of zonder voorgeschiedenis van diabetes of CV events [1,2]. Gerandomiseerde gecontroleerde studies die het effect van glucoseverlaging evalueerden hebben echter gemengde resultaten opgeleverd, dus de etiologische relatie tussen glycaemie en coronaire arterieziekte (CAD) blijft onduidelijk.
Mendeliaanse randomisatie-analyses maken gebruik van genetische verbanden om de effecten van te beïnvloeden blootstelling op uitkomsten te verkennen, profiterend van het principe dat genetische varianten willekeurig bij de geboorte worden toegewezen [3]. Mendeliaanse randomisatie-analyse kan helpen om de relatie tussen glucose-maten, diabetes en het risico op CAD. Genetische varianten geassocieerd met dysglycaemie kunnen echter ook gecorreleerd zijn met andere CAD risicofactoren, en er kan reverse causatie optreden. Er is een methode ontwikkeld om Mendeliaanse randomisatie aan te passen voor genetische effecten op andere risicofactoren, waardoor het mogelijk wordt om onderscheid te maken tussen de causale invloed van verschillende risicofactoren op CAD risico [4].
Deze studie identificeerde genetische varianten geassocieerd met nuchtere glucose (FG), HbA1c en diabetes, en analyseerde of de genetische effecten van deze dysglycaemie-gerelateerde maten een causaal verband met CAD onderschrijven. In genoom-brede databases werden 30 single nucleotide polymorfismen (SNPs) gevonden die geassocieerd waren met FG, negen met HbA1c en 59 met diabetes.
 

Belangrijkste resultaten

• Lineaire regressive-analysis liet zien dat SNPs geassocieerd met HbA1c (OR: 1.53 per % stijging van HbA1c, 95%CI: 1.14-2.05, P=0.023) en diabetes (OR: 1.57, 95%CI: 1.16-2.05, P=0.008) het risico op CAD voorspellen, terwijl SNPs geassocieerd met FG dit niet deden.
• Na corrective voor de effecten van SNPs op andere CAD risicofactoren, bleven alleen SNPs geassocieerd met diabetes significant geassocieerd met CAD (OR: 1.63, 95%CI: 1.23-2.07, P=0.002). SNPs voor FG en HbA1c lieten geen significante associaties zien (FG: OR: 1.16, 95%CI: 0.94-1.42, P=0.185, HbA1c: OR: 1.66, 95%CI: 0.44-6.35, P=0.510).
• De Emerging Risk Factor Collaboration (ERFC) rapporteerde eerder een significante correlatie tussen diabetes en CAD (HR: 2.00, 95%CI: 1.83-2.19), en trends voor FG (HR: 1.02 per mmol/L, 95%CI: 1.02-1.03) en HbA1c (HR: 1.43, 95%CI: 1.07-1.91) in individuen zonder diabetes of CAD in 73 prospectieve studies. Het causale effect van diabetes op CAD risico zoals gezien met Mendeliaanse randomisatie verschilde niet significant van de risicoschatting van ERFC, evenmin als het effect van FG en HbA1c (alle P voor verschil > 0.05).
• Een analyse verkende of sets van genen waarvan bekend is dat zij ofwel β-cel functie of insulineresistentie beïnvloeden, liet verschillende verbanden met CAD zien. SNPs met invloed op β-cell functie (OR: 1.83, 95%CI: 1.19-2.62, P=0.015) en insulineresistentie (OR: 2.35, 95%CI: 1.46-3.53, P=0.01) waren beide geassocieerd met een verhoogd risico op CAD.

 

Conclusie

Deze Mendeliaanse randomisatie-analyse onderschrijft een causale rol van diabetes in CAD risico, op basis van gebruik van genetische informatie van 59 SNPs met bekende associatie met diabetes. Deze resultaten zijn consistent met bevindingen van eerdere observationele studies. Het beperken van de analyse tot genen die ofwel β-cel functie of insulineresistentie beïnvloeden, bevestigde de rol van diabetes en doet vermoeden dat therapeutische interventie gericht op één van de verschillende signaalroutes CAD kan verminderen. Verbeterde glycaemische controle in diabetespatiënten en het voorkomen van diabetes lijkt het risico op CAD te verlagen.
 

Redactioneel commentaar [5]

“Ross et al. hebben een stuk gepubliceerd dat een klassiek artikel zal worden in het veld van diabetes en CV risico. Gebruikmakend van de krachtige techniek van Mendeliaanse randomisatie, laten de auteurs zien dat een leven lang lagere glucoseniveaus inderdaad geassocieerd is met een lager risico op nadelige CV uitkomsten.” (…)
“De auteurs corrigeerden nauwkeurig voor genetische effecten van de te bestuderen diabetes-geassocieerde SNPs op andere CV risicofactoren zoals hypercholesterolaemie, hypertensie en obesitas”. (…) “Niet alle potentiële confounders waren beschikbaar voor correctie. Bijvoorbeeld, roken en taille-heup-ratio werden niet verwerkt”. (…) “Het is ook de moeite waard om te noemen dat de geïncludeerde patiënten grotendeels van Europese afkomst waren, dus vergelijkbare analyses in andere raciale en etnische groepen zouden toegevoegde waarde hebben.“ (…)
“Het is opmerkenswaardig dat in de huidige studie de mate van risico geassocieerd met diabetes vergelijkbaar is met wat is opgemerkt in eerdere observationele analyses en meta-analyses, hoewel uitgevoerd in verschillende populaties en met statistische technieken.” (…) “Interessant genoeg was er in de analyse door Ross et al. geen significante verschillen op basis van of de genetische loci effect hebben op β-celfunctie of insulineresistentie. Deze bevinding verschaft sterk indirect bewijs dat het exacte mechanisme van glucoseverlaging mogelijk niet uitmaakt, aannemend dat het veilig kan worden bereikt.”
 
Vind dit artikel online bij European Heart Journal
 

Referenties

1. Sarwar N, Gao P, Seshasai SR et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010;375:2215–2222.
2. Di AE, Gao P, Khan H et al. Glycated hemoglobin measurement and prediction of cardiovascular disease. JAMA 2014;311:1225–1233.
3. Smith GD, Ebrahim S. ‘Mendelian randomization’: can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease? Int J Epidemiol 2003;32: 1–22.
4. DoR, Willer CJ, Schmidt EM et al. Common variants associated with plasma triglycerides and risk for coronary artery disease. Nat Genet 2013;45: 1345–1352.
5. Bhatt DL. Yes, hyperglycaemia is indeed a modifiable cardiac risk factor: so says Mendel. European Heart Journal