The sympathetic nervous system in hypertension: back to the future?

 
Esler M.
Curr Hypertens Rep. 2015 Mar;17(3):519. doi: 10.1007/s11906-014-0519-8
 

Introductie

Negentiende-eeuwse fysiologen begrepen al dat het zenuwstelsel betrokken was bij hoge bloeddruk (BP). Chirurgische sympathectomie werd uitgevoerd om zoveel mogelijk ‘drukzenuwen’ door te snijden om hun systemische vasoconstrictieve effecten te elimineren. Deze procedure verlengde het leven van patiënten met ernstige hypertensie, maar tegen de prijs van invaliderende bijwerkingen.
De periode van chirurgische sympathectomie werd beëindigd door de introductie van ganglion-blokkerende middelen; de eerste antiadrenerge antihypertensieve antihypertensiva. Ganglionremmers hadden vergelijkbare complicaties met sympathectomie, maar spoedig volgden andere zenuwblokkerende middelen.   
 

Het uit de gratie vallen van antiadrenerge antihypertensiva (en het sympatische zenuwstelsel)

Tegenwoordig zijn middelen die het renine-angiotensinesysteem remmen de dominante antihypertensieve behandeling, en zij hebben antiadrenerge middelen vervangen als behandeling van eerste keuze omdat zij ten minste zo effectief zijn en beter getolereerd worden. Daarnaast worden dihydropyridine calciumkanaalblokkerende middelen, anti-reninemiddelen, calciumkanaalblokkers en diuretica aanbevolen door richtlijnen, terwijl de interesse in het sympathische zenuwstelsel als behandeltarget in essentiële hypertensie is afgenomen.
 

Een parallelle stroom onderzoek, grotendeels zonder gevolgen, die de neurale pathofysiologie van essentiële hypertensie aantoonde

Diverse onderzoekslijnen hebben het humane sympathische zenuwstelsel bestudeerd in relatie tot hypertensie. Dit heeft een geactiveerde ‘outflow’ naar skeletspiervaten, het hart en de nieren aangetoond in 40-65% van de hypertensiepatiënten. Verhoogde renale sympathische outflow is met name uitgesproken in medicatieresistente hypertensie. Ook hebben single-fibre opnames verhoogde sympathische vuurfrequenties en meerdere keren afvuren binnen een cardiale cyclus laten zien in hypertensieve mensen. Hoewel de regulatoire effecten van renale sympathische zenuwen op niertubulaire reabsorptie van natrium, renine-afgifte en glomerulaire filtratiesnelheid nu worden gezien als betrokken bij de ontwikkeling van hypertensie, hebben de resultaten van deze stroom onderzoek weinig tot geen invloed gehad op het voorschrijfgedrag van antihypertensiva.
 

Een renaissance van het sympathische zenuwstelsel, gedreven door antiadrenerge devices

Ondanks het wijdverbreide gebruik van ACE-remmers en angiotensinereceptorblokkers, in combinatie met diuretica en calciumkanaalblokkers, worden BP streefwaarden niet gehaald in een aanzienlijke minderheid van de patiënten. Het is mogelijk dat de hedendaagse ‘optimale’ behandeling niet aangrijpt op de primaire pathofysiologie van essentiële hypertensie. Een nieuwe strategie kwam in de vorm van device-gebaseerde behandelingen die aangrijpen op het sympathische zenuwstelsel, zoals een chirurgisch geïmplanteerd barostimulator device en cathetergebaseerde renale denervatie (RDN).
 

Arteriële baroreceptorstimulatie

In experimentele modellen bleek activatie van centrale baroreflex pathways middels continue elektrische stimulatie van de zenuwen van de carotis-sinus baroreceptoren de sympathische outflow uit het centrale zenuwstelsel te verminderen en BP op de lange termijn te verlagen. Implanteerbare carotis-sinusstimulatie devices zijn ook getest bij mensen. BP-verlaging werd gezien, maar in een gerandomiseerde studie waarin patiënten met medicatieresistente hypertensie ofwel directe, of 6 maanden uitgestelde stimulatie kregen, werd het primaire eindpunt niet behaald. Dit was deels omdat BP ook daalde in veel controledeelnemers. De toekomst van dit device blijft daarom onzeker.
 

Historische oorsprong van catheter-gebaseerde renale denervatie

Een hoog activatieniveau van renale sympathische outflow (renale noradrenaline spillover) is aangetoond in onbehandelde patiënten met essentiële hypertensie. Niertubuli zijn erg geïnnerveerd met sympathische zenuwen, en zij stimuleren reabsorptie van natrium in de niertubuli, stimuleren afgifte van renine van het juxtaglomerulaire systeem en veroorzaken renale vasoconstrictie, waardoor de renale bloedstroom vermindert. Al deze factoren kunnen bijdragen aan BP stijging. Chirurgische sympathectomie in experimentele modellen heffen hypertensie op of voorkomen de ontwikkeling ervan.
In aanvulling op deze observaties, heeft ook inzicht in de anatomie van de postganglionaire renale sympathische zenuwen op hun weg richting de nieren de weg vrij gemaakt voor de ontwikkeling van catheter-gebaseerde RDN. Aangezien de zenuwen in mensen via de buitenste adventitia van de nierarteriën passeren, of net daarnaast in perirenal vet- en bindweefsel, zijn ze mogelijk binnen bereik van radiofrequente energie afgegeven door een catheter in het arterielumen.
 

De renale denervatie klinische trials

Studies die RDN devices evalueerden ons hebben belangrijke  therapeutische principes geleerd, namelijk dat efferente sympathische RDN kan worden bereikt met luminale afgifte van radiofrequentie en ultrasone energie. Verder is de gemiddelde BP daling tussen de studies consistent, met een office systolische BP die langdurig met gemiddeld 20-30 mmHg daalt, met behoud van nierfunctie. Bovendien komen nieuwe nierarteriestenoses in het veld waar de radiofrequente energie werd afgegeven erg weinig voor.
Sommige patiënten laten echter geen daling van arteriedruk zien (gerapporteerd is dat dit in 15-50% van de patiënten in verschillende studies voorkomt). Het is geopperd dat in deze patiënten activatie van het sympathische zenuwstelsel niet de primaire pathofysiologie is. Een alternatieve visie is dat de denervatieprocedure in deze patiënten technisch niet succesvol was.
 

Noodzaak voor een reality check in RDN studies: testen voor bereikte denervatie

Een goede experimentele opzet verlangt dat de effectiviteit van denervatie wordt bevestigd in studies van chirurgische RDN in experimentele hypertensie, doorgaans door vaststelling van 90-95% daling van de hoeveelheid noradrenaline in de nier. RDN werd bevestigd in Symplicity HTN-1 door middel van het meten van de noradrenaline spillover, als gevalideerde test voor denervatie. De mate van bereikte RDN in deze studie was lager dan verwacht (gemiddeld 47%), maar het ging gepaard met een adequate antihypertensieve respons. Het moet echter worden opgemerkt dat denervatie vaak incompleet en opvallend niet-conform tussen patiënten. Het kan minder dan 25% zijn, hetgeen zonder twijfel onvoldoende is voor een volledig therapeutisch effect.
Het bereiken van denervatie met de cathetertechniek is complex en moeilijk. Dus, conclusies over de effectiviteit van RDN na negatieve studies verliezen al hun kracht zonder de reality check van het testen van RDN.
 

Terugkomen op een nieuwe toekomst voor sympathische zenuwstelsel: Simplicity HTN-3i

De centrale studie voor verkrijging van de Amerikaanse FDA license  voor percutane RDN behandeling van resistente hypertensie was de Symplicity HTN-3. De verwachtingen van deze grote studie met een geblindeerde studieopzet met nepbehandeling waren hooggespannen, maar het primaire eindpunt werd niet behaald.
 

Illusoire ‘waarheden’ van Symplicity HTN-3

 * Het prijzen van de nep-procedure maar ontkenning van falen van de neurowetenschap in de studie
In de studieopzet van Symplicity-HTN-3, overtrof en overschaduwde het voorgeschreven proces (de nep-procedure) de specifieke en essentiële bestaande kennis (neurowetenschappelijke kennis van nierzenuwen en hun denervatie). Maar er waren enkele problemen met deze studie. Naast het te hoge aantal betrokken instituten (88) en interventiespecialisten (110), was er geen hands-on ervaring met RDN voor de studie mogelijk in de Verenigde Staten, in tegenstelling tot in eerdere Symplicity studies. Hoewel de interventiespecialisten experts waren in hun veld van interventiecardiologie, waren ze nieuw in de wereld van de RDN. Inderdaad is het inmiddels bekend dat in 74% van de patiënten niet eens één toediening van energie volledig rondom een nierarterie bereikt, terwijl het verplichte protocol verlangde dat dit bilateraal werd bereikt.
 

Het toekomstige pad voor renale denervatie

De auteur ziet het als dat de Symplicity HTN-3 een ‘vleeswond’ heeft toegebracht aan het RDN veld, hetgeen niet fataal is, omdat wordt erkend dat de studie heeft gefaald in zijn neurowetenschappelijke uitvoering. Het falen om te denerveren is de eeuwig-aanwezige confounder in studies waarin denervatie niet werd getest. Dus, methoden moeten worden verbeterd om optimale en uniforme RDN te bereiken: hogere radiofrequentie en ultrasone energy doseringen worden beoogd.
Patiënten kunnen mogelijk worden voorgeselecteerd zodra de twee determinanten van responsstatus, namelijk effectiviteit van denervatie en hypertensie pathofysiologie kunnen worden onderscheiden. Het kan al worden gehypothetiseerd dat patiënten met renale hypertensie het meeste voordeel zullen hebben.
Men kan zich afvragen of een geblindeerd nep-element moet worden opgenomen in alle volgende RDN studies. Het kan worden verdedigd dat dit niet nodig is in proof-of-principle studies of in studies naar biologische mechanismen, terwijl een consensus-visie ontstaat dat het noodzakelijk is in studies die regulatoire goedkeuring beogen.
 

Conclusie

Renale sympathische zenuwen bieden een universeel gezamenlijk pathway van hypertensie pathogenese, dus ablatie van de renale zenuw grijpt in op het kruispunt van invloed van het sympathische zenuwstelsel, de nieren en zoutinname op de hypertensie pathogenese. Elke van deze drie factoren wordt vaak als onafhankelijke voorloper van hypertensie beschouwd, terwijl zij gecoördineerd  hun invloed uitoefenen.
In aanwezigheid van een hoge natriuminname via het dieet, levert activatie van renale sympatische outflow door factoren zoals obesitas, een zittende leefstijl en chronische mentale stress, onderling verbonden neurale, renale en zout-mechanismen van hypertensie-ontwikkeling. Endovasculaire RDN kan het verband tussen zout en het zenuwstelsel doorbreken.
 
Vind dit artikel op Current Hypertension Reports