On the function and homeostasis of PCSK9: Reciprocal interaction with LDLR and additional lipid effects.

Tavori H, Rashid S, Fazio S.
Atherosclerosis 2015 Feb;238(2):264-270. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.12.017
 
Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) bindt de LDL-receptor (LDLR), wat leidt tot intracellulaire degradatie van de receptor, waardoor plasma LDL-c niveaus stijgen. ‘Gain-of-function’ mutaties in PCSK9 veroorzaken autosomale dominante hypercholesterolaemie, terwijl mensen met ‘loss-of-function’ mutaties lage LDL-c niveaus en een laag cardiovasculair (CV) risico hebben. Onderzoek wordt gedaan naar het remmen van PCSK9 als benadering om LDL-c te verlagen. Dit artikel vat recente inzichten samen over PCSK9 regulatie en functie, en de wederzijdse interactie met LDLR, en LDLR-onafhankelijke effecten op plasmalipidenmetabolisme.
 

De onverwachte complexiteit van de PCSK9-LDLR as

PCSK9 en LDLR worden beide gereguleerd door sterol regulatoir element bindend proteïne (SREBPs). SREBPs komen extra tot expressie in geval van cellulaire cholesterol deficiëntie, hetgeen kan voorkomen als gevolg van statinebehandeling. De statine-geïnduceerde LDL-c verlaging via verhoogde LDLR expressie kan daarom deels worden tegengewerkt door de gelijktijdige stijging van PCSK9. Bovendien delen PCSK9 en LDLR een klaringsroute; het binden van ligand PCSK9 aan LDLR stopt de levenscyclus van beide eiwitten.
 
Diverse muismodellen zijn ontwikkeld om de fysiologie van PCSK9 te bestuderen. Hoewel de algemene impact van PCSK9 op LDLR en cholesterolmetabolisme vergelijkbaar is in muizen en mensen, beperken de extreme condities in vele muismodellen, zoals volledige afwezigheid of overexpressie van PCSK9, hun toepasbaarheid. Een transgeen model is nu ontwikkeld waarin muizen humaan PCSK9 tot expressie brengen, op fysiologische niveaus. Dit model maakt het bestuderen van muizen en humane PCSK9 plasmaniveaus mogelijk, alsmede de interactie met LDLR. Deze studies wijzen in de richting van een homeostatische signaalroute, waarin primaire afwezigheid van LDLR leidt tot accumulatie van PCSK9 in plasma. Als de LDLR-voorraad is uitgeput door PCSK9, stapelt muizen PCSK9 op.
Overexpressie van de induceerbare ‘degrader’ van LDLR (IDOL) in normale muizen verlaagt de concentratie van oppervlakte LDLR, zowel via een direct afbraakeffect als door verhoogde PCSK9 opstapeling in plasma als gevolg van het primaire verlies van LDLR. Het tegenovergestelde scenario gebeurt ook; lage niveaus van functioneel PCSK9 leidt tot meer oppervlakte LDLR, waardoor meer plasma PCSK9 wordt verwijderd, waardoor condities worden geschapen voor chronisch lage cholesterollevels.
 
Humane data wijzen ook in de richting van wederzijdse regulatie, waarin PCSK9 LDLR degradatie induceert en LDLR de receptor is waardoor ligand PCSK9 de circulatie verlaat.
Mensen met familiaire hypercholesterolaemie (FH) hebben verhoogde PCSK9 niveaus, in vergelijking met normocholesterolaemische controles. Verlies van de receptor-LDL bindende functie kan klaring van PCSK9 uit de circulatie verstoren. Inderdaad is van een veelvoorkomend polymorfisme bekend dat het een laag LDLR-niveau en een verstoorde respons op PCSK9-antilichaamtherapie veroorzaakt.
Er lijken verschillen tussen soorten te zijn in de mate waarin LDLR gelijktijdig plasmaniveaus van PCSK9 en LDL reguleert. In muizen is het effect van LDLR sterker op PCSK9 dan op LDL, terwijl mensen het tegenovergestelde laten zien, mogelijk omdat de meeste FH patiënten wat residuele LDLR functie hebben en PCSK9-binding mogelijk niet ontregeld is.
Gezien de wederzijdse regulatie tussen PCSK9 en LDLR, kan worden aangenomen dat PCSK9-remming niet alleen afbraak van de LDLR door PCSK9 tegengaat, maar het ook een gunstige invloed heeft op de homeostatische balans, richting een nieuwe situatie met hoog LDLR en lage PCSK9 niveaus.
 

PCSK9 en zijn vrienden

PCSK9 interacteert met diverse eiwitpartners, zoals Annexine A2, amyoloid precursor-like proteïne 2 en intracellulair apoB. Deze interacterende partners kunnen PCSK9 functie op diverse wijze beïnvloeden. Plasmalipoproteïnen zijn belangrijke extracellulaire partners van PCSK9. In plasma associeert PCSK9 met LDL tot een complex, en 20-40% van de PCSK9 blijkt LDL-gebonden. Aan de andere kant doen stoichiometrische analyses vermoeden dat slechts 1 van de 500-1000 LDL deeltjes een PCSK9-molekuul draagt. Deze observaties suggereren dat primaire, niet LDLR-gebonden LDL-c veranderingen plasma PCSK9-niveaus beïnvloeden en, naast de interactie tussen PCSK9 en LDLR die LDL-c niveaus beïnvloedt, een lage cholesterolstatus in stand houden.  
 
De klinische betekenis van het binden van PCSK9 aan LDL werd duidelijk in FH patiënten die lipoproteïne aferese (LA) ondergingen met een dextran-sulfaat cellulose beads column, die apoB-bevattende lipoproteïnen verwijdert uit plasma. In één LA sessie wordt meer dan 50% van het plasma PCSK9 verwijderd, met name LDL-gebonden PCSK9. Dit verwijderen van PCSK9 door LA ageert mogelijk synergistisch met LDL-c verwijdering om LDL-c niveaus laag te houden. Bovendien is het PCSK9 dat gebonden is aan LDL met name in de actievere, volledige 62 kDa vorm. Een andere veelvoorkomende moleculaire vorm in plasma is een product van 55 kDa dat door Furine is gekliefd, waarvan wordt gedacht dat het minder actief is dan intact PCSK9 en het wordt met name in de apoB-vrije fractie gevonden. De klinische betekenis van PCKS9-binding aan LDL moet verder worden opgehelderd.
PCSK9 associeert niet met andere apoB-bevattende lipoproteïnen, zoals VLDL en chylomicronen. Het type binding van de associatie met LDL is vooralsnog onbekend.
PCSK9 heeft mogelijk andere interacterende partners, die zijn activiteit ook kunnen beïnvloeden. Resistine is een eiwit dat aandacht krijgt in dit verband. Resistineniveaus zijn hoog in obesitas en zijn geassocieerd met atherosclerotische CV ziekte. Plasma van obese individuen bleek LDLR degradatie te induceren in levercellijnen, via upregulatie van PCSK9. Een interactie tussen PCSK9 en resistine moet echter nog worden aangetoond.
 

PCSK9 effecten op triglyceridemetabolisme

PCSK9 heeft mogelijk ook invloed op triglyceriderijke lipoproteïnen (TRL), die sterk betrokken zijn bij de pathogenese van atherosclerose. Klinische en muizenstudies doen vermoeden dat er een verband bestaat tussen PCSK9 en TRL metabolisme en hun niveaus lijken gecorreleerd. Het darmstelsel is een belangrijke bron van TRL, in de vorm van postprandiale chylomicronen met apoB48. Knockdown van PCSK9 verlaagde afgifte van apoB48 en voorkwam postprandiale hypertriglyceridaemie en plasma triglycerideniveaus. Veel mechanismen via welke PCSK9 het apoB-TRL beïnvloedt moeten nog worden opgehelderd, maar omvatten mogelijk posttranscriptionele effecten en modulatie van de novo triglyceride biosynthese.
 

Samenvatting

De ontdekking van PCSK9 heeft ons begrip van ons cholesterolmetabolisme en het ontwikkelen van therapieën om cholesterolniveaus te beïnvloeden sterk vooruit gebracht. Anti-PCSK9 therapieën zijn opvallend effectief in het verlagen van LDL-c. Nieuwe inzichten over de wederzijdse regulatie die leidt tot een grote stijging van LDLR door reductie van PCSK9, en vice versa, kan mogelijk de effectiviteit van deze therapeutische strategie verklaren. Bovendien dragen LDL deeltjes bij door een actieve vorm van PCSK9 bij zich te dragen, en ook additionele metabole effecten zoals het effect van PCSK9 op de TRL productiesnelheid spelen mogelijk een rol.
De volledige fysiologische rol van PCSK9, inclusief mogelijke additionele targets, verdient verder onderzoek.
 
Vind dit artikel online bij Atherosclerosis