Pharmacogenetic meta-analysis of genome-wide association studies of LDL cholesterol response to statins

 
Postmus I, Trompet S, Deshmukh HA, et al.,
Nat Commun. 2014 Oct 28;5:5068. doi: 10.1038/ncomms6068
 

Achtergrond

Er is interindividuele variabiliteit in de respons op statines, zowel ten aanzien van hun LDL-c-verlagende capaciteit als van de effectiviteit in het verminderen van ernstige cardiovasculaire events [1]. Het is gesuggereerd dat een deel van deze variabiliteit het gevolg zou kunnen zijn van farmacogenetische variatie, hetgeen wordt ondersteund door de identificatie van genetische varianten geassocieerd met uiteenlopende LDL-c respons op statinebehandeling [2-4].
Sommige genoom-brede associatiestudies (GWAS) hebben loci geïdentificeerd die zijn geassocieerd met de statinerespons (JUPITER, CARDS, ASCOT, 5-7], terwijl anderen geen genetische determinanten van de LDL-c respons op statines vonden [4,8]. Tot op heden zijn de enige consequent geïdentificeerde genetische varianten die zijn geassocieerd met de LDL-c respons op statines in of rondom APOE of LPA gelokaliseerd. Het Genomic Investigation of Statin Therapy (GIST) consortium is gevormd om een farmacogenetische meta-analyse uit te voeren door gebruik te maken van GWAS datasets van gerandomiseerde gecontroleerde studies (6) en observationele studies (10). Alle studies voerden onafhankelijk GWAS uit onder statinegebruikers, en onderzochten het verschil tussen on- en off-treatment natuurlijke logaritme-getransformeerde LDL-c niveaus.
 

Belangrijkste resultaten

• In een eerste stadium meta-analyse, van gegevens van tot wel 18.596 individuen, werden drie loci en 13 single nucleotide polymorphisms (SNPs) geïdentificeerd die genoombrede significantie (P<5x10^-8) voor associatie met LDL-c respons op behandeling bereikten.
• SNPs in APOE en LPA  werden bevestigd, en lieten de meest significante associaties zien, die aangeven dat dragers van deze SNPs reageren op statines met een extra 4.3% stijging van LDL-c verlaging per APOE allel en 5.9% minder LDL-c verlagend effect met LPA ten opzichte van niet-dragers.
• In een tweede stadium meta-analyse werden 246 SNPs met P<5x10^-4 in 158 loci verder bestudeerd in drie aanvullende studies, met meer dan 22.000 statinebehandelde deelnemers. Deze analyse toonde aan dat drageres van een SNP in SORT1/CELSR2/PSRC1 1.5% stijging per allel hebben in het LDL-c verlagende effect, terwijl drageres van een SLCO1B1 SNP 1.6% minder LDL-c verlaging per minor allel lieten zien ten opzichte van niet-dragesrs.

• LDL subfractie analyses toonde aan dat het SORT1 SNP minor allel was geassocieerd met grotere statinegeïnduceerde veranderingen in alle subfracties (groot, medium, klein en zeer klein). De APOE, SLCO1B1, en LPA SNPs lieten geen significante associaties met statinegeïnduceerde veranderingen zien in de subfracties.
• Aanvullende statistische analyses suggereren dat genetische associaties met baseline LDL-c geen of weinig invloed hadden op de geobserveerde LDL respons op statinebehandeling.

• Functionele en pathway analyse middels diverse bioinformatica tools, suggereren een sterke biologische en functionele rol in statinerespons voor een aantal van de geïdentificeerde loci, inclusief APOE/TOMM40/PVRL2 en SORT1/CELSR2/PSRC2.

Conclusie

Deze studie identificeerde vier loci met genoombrede significantie voor variatie in LDL-c verlaging in respons op statinebehandeling. Twee loci, APOE en LPA waren eerder al gerapporteerd, terwijl SORT1/CELSR2/PSRC1 en SLCO1B1i nieuwe ontdekkingen zijn. Associaties van verschillende richtingen tussen de SNPs en statine-geïnduceerde LDL-veranderingen werden geobserveerd.
 
Vind dit artikel op Pubmed
 

Referenties

1. Mangravite, L. M., Thorn, C. F. & Krauss, R. M. Clinical implications of pharmacogenomics of statin treatment. Pharmacogenomics J. 6, 360–374 (2006).
2. Postmus, I. et al. Pharmacogenetics of statins: achievements, whole-genome analyses and future perspectives. Pharmacogenomics 13, 831–840 (2012).
3. Chasman, D. I. et al. Pharmacogenetic study of statin therapy and cholesterol reduction. JAMA 291, 2821–2827 (2004).
4. Hopewell, J. C. et al. Impact of common genetic variation on response to simvastatin therapy among 18 705 participants in the Heart Protection Study. Eur. Heart J. 34, 982–992 (2013).
5. Chasman, D. I. et al. Genetic determinants of statin-induced low-density lipoprotein cholesterol reduction: the Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) trial. Circ. Cardiovasc. Genet. 5, 257–264 (2012).
6. Deshmukh, H. A. et al. Genome-wide association study of genetic determinants of LDL-c response to atorvastatin therapy: importance of Lp(a). J. Lipid Res. 53, 1000–1011 (2012).
7. Barber, M. J. et al. Genome-wide association of lipid-lowering response to statins in combined study populations. PLoS ONE 5, e9763 (2010).
8. Thompson, J. F. et al. Comprehensive whole-genome and candidate gene analysis for response to statin therapy in the Treating to New Targets (TNT) cohort. Circ. Cardiovasc. Genet. 2, 173–181 (2009).