Association of Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Related Genetic Variants With Aortic Valve Calcium and Incident Aortic Stenosis

Smith JG, Luk K, Schulz CA, et al.; for the Cohorts for Heart and Aging Research in Genetic Epidemiology (CHARGE) Extracoronary Calcium Working Group.
JAMA. 2014 Oct 26. doi: 10.1001/jama.2014.13959. [Epub ahead of print]

Achtergrond

Het is grotendeels onbekend wat aortaklepaandoeningen veroorzaakt, en er is geen medische behandeling beschikbaar om de voortgang van de ziekte te stoppen of te vertragen. Recentelijk is een verband tussen een bekende variant in het LPA gen, via verhoogde plasma lipoproteïne(a) (Lp[a]) en aortaklepaandoeningen aangetoond [1]. Het is echter onduidelijk of andere plasmalipiden oorzakelijk geassocieerd zijn met het ontwikkelen van aortaklepaandoeningen.
Hoewel epidemiologische studies hebben laten zien dat LDL-c een belangrijke risicofactor is voor aortaklepaandoeningen, lieten gerandomiseerde studies van LDL-verlagende behandeling bij patiënten met gevorderde aortastenose geen effect zien op voortgaan van de ziekte [2-4]. LDL-c zou echter toch een oorzakelijk verband kunnen spelen in eerdere stadia van aortaklepaandoeningen.
‘Mendeliaanse randomisatie’ is een benadering die gebruik maakt van de willekeurige toekenning van genetische informatie bij de conceptie, om mogelijke oorzakelijke biomarkers te identificeren [1,5]. Genetische risicoscores (GRSs) voor lipiden, als samenvattende score voor diverse genetische varianten, zijn sterk geassocieerd met lipidenniveaus in zowel kinderen als ouders [6,7], hetgeen suggereert dat een hogere GRS een levenslange blootstelling aan hogere lipidenniveaus met zich meebrengt.
Deze studie beoogde vast te stellen, middels Mendeliaanse randomisatie-analyse, of genetische bijdrage aan verhoogde LDL-c en andere lipiden zijn geassocieerd met vroege subklinische aortaklepaandoeningen (3 CHARGE cohorten) en incidente klinische aortastenose (Malmö Diet and Cancer Study (MDCS), langer dan 15 jaar follow-up).
 

Belangrijkste resultaten

• Baseline LDL-c, maar niet HDL-c of triglyceride (TG) niveaus waren significant geassocieerd met incidente aortastenose (HR per mmol/L: 1.28, 95%CI: 1.04-1.57, P=0.02). Incidentie van aortastenose was 1.3% vs. 2.4% in het respectievelijk laagste en hoogste LDL-c kwartiel.
• In de CHARGE cohorten, was de LDL-c GRS (maar niet de HDL-c en TG GRSs) significant geassocieerd met aanwezigheid van aortaklep calcificatie (OR per GRS stijging: 1.38, 95%CI: 1.09-1.74, P=0.007). Na uitsluiting van SNPs die ook met andere lipiden geassocieerd zijn, bleed de ‘specifieke’ LDL-c GRS geassocieerd met aanwezigheid van aortaklep calcificatie (OR per GRS increment: 1.39, 95%CI: 1.04-1.86, P=0.03).
• In MDCS deelnemers, van wie directe genotype-phenotype gegevens beschikbaar waren, was de LDL-c GRS (maar niet de HDL-c en TG GRSs) significant geassocieerd met verhoogde aortastenose incidentie (HR per GRS increment in LDL-c: 2.78, 95%CI: 1.22-6.37, P=0.02, 1.9% vs. 2.6% in het laagste en hoogste GRS kwartiel).
• In MDCS, was de ‘specifieke’ LDL-c GRS significant geassocieerd met incidente aortastenose (HR per GRS increment: 3.85, 95%CI: 1.37-10.79, P=0.009).
• Een multivariate analyse suggereert een sterk lineair verband tussen de grootte van de verandering in LDL-c en de toename van aortaklep calcificatie, welk niet aanzienlijk veranderde na correctie voor HDL en TG.

Download Smith JAMA 2014 cvgk.pptx

Conclusie

Genetische stijging van LDL-c, zoals bepaald middels een GRS, bleek geassocieerd met de aanwezigheid van aortaklap calcificatie en incidente aortastenose. Dergelijke verbanden werden niet gezien tussen HDL-c of TG GRS en aortastenose of klepcalcificatie, hetgeen suggereert dat een mechanisme dat specifiek aan LDL-c kan worden geweten, verantwoordelijk is voor de link met aortaklepaandoeningen. Het moet daarom worden onderzocht of vroegere interventie om LDL-c te verlagen in mensen met een genetische aanleg aortaklepaandoeningen kan voorkomen.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

Referenties

1. Thanassoulis G, Campbell CY, Owens DS, et al; CHARGE Extracoronary CalciumWorking Group. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. N Engl J Med. 2013;368(6):503-512.
2. Cowell SJ, Newby DE, Prescott RJ, et al; Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Trial, Impact on
Regression (SALTIRE) Investigators. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific
aortic stenosis. N Engl J Med. 2005;352(23):2389- 2397.
3. Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, et al; SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with
simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med. 2008;359(13):1343-1356.
4. Chan KL, Teo K, Dumesnil JG, et al.; ASTRONOMER Investigators. Effect of lipid lowering with rosuvastatin on progression of aortic stenosis: results of the aortic stenosis progression observation: measuring effects of rosuvastatin (ASTRONOMER) trial. Circulation. 2010;121(2):306-314.
5. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Et al. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk ofmyocardial infarction. JAMA. 2009;301(22):2331-2339.
6. Tikkanen E, Tuovinen T, Widén E, et al. Association of known loci with lipid levels among children and prediction of dyslipidemia in adults. Circ Cardiovasc Genet. 2011;4(6):673-680.
7. Do R,Willer CJ, Schmidt EM, et al. Common variants associated with plasma triglycerides and risk for coronary artery disease. Nat Genet. 2013;45 (11):1345-1352.