Very Low Levels of Atherogenic Lipoproteins and the Risk for Cardiovascular Events - A Meta-Analysis of Statin Trials

 
Boekholdt SM, Hoving GK, Mora S et al.,
J Am Coll Cardiol. 2014;64(5):485-494. doi:10.1016/j.jacc.2014.02.615
 
“Er is geen klinische uitkomstenstudie met statines die ooit een gemiddeld LDL-cholesterolniveau heeft bereikt dat veel lager was dan 70 mg/dL,”zegt senior onderzoeker Dr John Kastelein (AMC, Amsterdam). “Daarom dachten we dat het een goed idee zou zijn om alle individuele patiëntengegevens te verzamelen en te kijken of we die lijn nog verder naar beneden konden doortrekken. Natuurlijk is dit een niet-gerandomiseerde post-hoc analyse, met alle valkuilen van dien, maar ik denk dat de data erg overtuigend zijn.”
 

Achtergrond

Hoewel de effectiviteit van statines om LDL-c niveaus en cardiovasculaire aandoeningen (CVD) te verminderen vast staat, zijn deze inzichten gebaseerd op gemiddelde afnames in gerandomiseerde studies. De mate waarin atherogene lipoproteïnen afnemen varieert aanzienlijk tussen individuen. Post-hoc analyses van gerandomiseerde studies suggereren dat de bereikte LDL-c daling de voordelen van statinebehandeling kunnen bepalen [1,2]. Bovendien blijken individuen die zeer lage LDL-c niveaus bereiken, een zeer laag CVD risico te hebben [3,4].
De huidige richtlijnen bevelen een streefwaarde voor LDL-c van tussen 70 en 130 mg/dL aan te houden. Dit is mogelijk echter te conservatief, wanneer observationele aanwijzingen worden overwogen. Met nieuwe lipideverlagende behandelingen zoals mipomersen en PCSK9-remmers kan de meerderheid van de patiënten mogelijk  LDL-c<70 mg/dL behalen [5-7]. Het is echter onbekend of niveaus van atherogene lipoproteïnen in deze range, behaald met medicijnen, CVD risicovoordelen opleveren.
Deze meta-analyse van individuele patiëntendata van 8 studies [8] beoogde daarom de variatie te bepalen van LDL-c, non-HDL-c en apoB daling, bij bestaande statinetherapie, alsmede het aandeel patiënten dat niet de streefwaarden van deze lipoproteïnene behaald ondanks hoge dosering statines, en hoe deze lipoproteïneniveaus geassocieerd zijn met ernstige CV events.
 

Belangrijkste resultaten

• Waterval plots tooneden een grote interindividuele variatie in lipoproteïne reductie bereikt met zowel starten met normale dosis en hoge dosis stainebehandeling, en in patiënten die van normale op hoge dosis statines overgingen.
• Gemiddeld bereikte LDL-c niveau onder 18.677 patiënten op hoge dosis statinetherapie was 69.6+27.0 mg/dL. 2.364 (12.7%) individuen behaalden niet LDL-c<100 mg/dL, terwijl 7.546 (40.4%) niet LDL-c<70 mg/dL bereikten. 14.600 (78.3%) mensen bereikten niet LDL-c<50 mg/dL.
  2.176 (11.7%) bereikten niet non-HDL-c<130 mg/dL, en 6.285 (33.7%) hadden geen non-HDL-c lager dan 100 mg/dL.
  2.740 (14.7%) patiënten bereikten niet apoB <100 mg/dL en 6.662 (35.7%) behaalde niet apoB<80 mg/dL.
• Bereiken van LDL-c < 50 mg/dL was geassocieerd met een significant lager risico op ernstige CV events, ten opzichte van diegenen met LDL-c>175 mg/dL (adj HR: 0.44, 95%CI: 0.35-0.55).
• Ook in vergelijking met diegenen die LDL-c tussen 75 en 100 mg/dL bereikten, hadden patiënten met LDL-c <50 mg/dL een lager risico op ernstige CV events (adj HR: 0.81, 95%CI: 0.70-0.95).
• Vergelijkbaar lagere risico’s bij afnemende LDL-c niveaus werden gezien voor ernstige coronaire events en ernstige cerebrovasculaire events.
• Hoewel gebaseerd op lage absolute aantallen, leek het risico op haemorrhagische beroerte iets hoger bij patiënten die zeer lage niveaus van atherogene lipoproteïnen bereikten, ten opzichte van diegenen die matig lage niveaus bereikten.

 Download Boekholdt JACC 2014 CVGK.pptx

Conclusie

Deze meta-analyse van individuele patiëntengegevens laat zien dat grote interindividuele variatie bestaat in de daling van atherogene lipoproteïneniveaus die worden bereikt met statinebehandeling. Meer dan 40% van de studiepatiënten behaalden geen LDL-c niveau onder de 70 mg/dL met hoge dosis statinetherapie. Het bereiken van LDL-c lager dan 50 mg/dL lijkt echter een aanzienlijk klinisch voordeel op te leveren, zoals blijkt uit een significant lager risico op ernstige CV events, zelfs in vergelijking met patiënten die LDL-c tussen 75 en 100 mg/dL behaalden. Gerandomiseerde gecontroleerde studies zijn nodig om te evalueren of een strategie met zeer lage streefwaarden van atherogene lipoproteïnen klinische voordeel oplevert ten opzichte van een strategie die zich richt op matig lage niveaus.
 
Vind dit artikel online
 

Redactioneel commentaar [9]

‘In november 2013 publiceerden de American College of Cardiology (ACC) en de American Heart Association (AHA) een langverwachte richtlijn-update, waarin de meest verrassende en controversiële verandering was om afstand te doen van LDL-c streefwaarden en dosis titratie. In plaats daarvan werd ofwel matige of hoge intensiteit statinebehandeling aanbevolen op basis van onderliggende risicocategorieën, onafhankelijk van LDL-c respons.” Deze meta-analyse laat nu een duidelijk verband zien tussen de bereikte LDL-c niveaus en cardiovasculair risico, hetgeen het principe van ‘lager is beter’ onderschrijft ten aanzien van LDL-c streefwaarden.
Een beperking van de statinestudies is tot op heden dat ze vaste doseringen van statines onderzochten, in plaats van dat een geïndividualiseerde strategie volgden om streefwaarden te bereiken. ‘De grootste beperking, lost van de post-hoc aard van de gegevens en de verschillende inclusiecriteria, hetgeen de auteurs erkennen, is dat de bereikte LDL-c niveaus kunnen zijn beïnvloed door diverse factoren, die op zichzelf ook het cardiovasculaire risico kunnen beïnvloeden. In dit verband weerlegt de huidige meta-analyse de 2013 ACC/AHA richtlijn niet dat er momenteel onvoldoende gegevens zijn om specifieke LDL-c doelstellingen voor therapie vast te stellen.’
 

Referenties

1. Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, et al. Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation 1998;97:1453–60.
2. Simes RJ, Marschner IC, Hunt D, et al. Relationship between lipid levels and clinical outcomes in the Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Trial: to what extent is the reduction in coronary events with pravastatin explained by on-study lipid levels? Circulation 2002;105:1162–9.
3. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, et al. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy: a PROVE IT-TIMI 22 substudy. J Am Coll Cardiol 2005;46:1411–6.
4. Hsia J, MacFadyen JG, Monyak J, et al. Cardiovascular event reduction and adverse events among subjects attaining low-density lipoprotein cholesterol <50 mg/dl with rosuvastatin. The JUPITER trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). J Am Coll Cardiol 2011; 57:1666–75.
5. Giugliano RP, Desai NR, Kohli P, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57): a randomised, placebo-controlled, dose-ranging, phase 2 study. Lancet 2012;380:2007–17.
6. Roth EM, McKenney JM, Hanotin C, et al. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. N Engl J Med 2012;367:1891–900.
7. Thomas GS, Cromwell WC, Ali S, et al. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, reduces atherogenic lipoproteins in patients with severe hypercholesterolemia at high cardiovascular risk: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2013;62:2178–84.
8. Boekholdt SM, Arsenault BJ, Mora S, et al. Association of LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a meta-analysis. JAMA 2012;307: 1302–9.
9. Ben-Yehuda O, DeMaria AN. LDL-Cholesterol Targets After the ACC/AHA 2013 Guidelines. Evidence That Lower Is Better? J Am Coll Cardiol 2014;64(5):495-496