N-of-1 (Single-Patient) Trials for Statin-Related Myalgia

 
Joy TR, Monjed A, Zou GY, et al. 
Ann Intern Med. 2014;160(5):301-310-310.
 

Achtergrond

Statinegerelateerde myopathie omvat myalgie (spiersymptomen zonder creatine kinase (CK) stijging), myositis (spiersymptomen met CK stijging) en rhabdomyolyse [1]. Hoewel de gerapporteerde frequenties uiteenlopen, lijkt statinegerelateerde myopathie veel voor te komen. Het is klinisch relevant omdat het kan leiden tot patiënten die stoppen met hun therapie waarvan is bewezen dat deze cardiovasculaire voordelen heeft.
Er bestaat geen specifieke diagnostische test, en CK niveaus zijn maar matig of helemaal niet verhoogd [2]. Myalgie en veranderingen in CK niveaus kunnen ook optreden door andere oorzaken. Spierbiopten zijn invasief en zijn mogelijk niet congruent met symptomen of CK stijgingen [3,4]. Daarom is de diagnose van statinegerelateerde myalgie doorgaans moeilijk, en met name afhankelijk van de indruk van causaliteit van arts en patient tijdens open-label statinebehandeling. Dit kan leiden tot verkeerde conclusies dat statines myalgie veroorzaken.
N-of-1 trials zijn single-patient, gerandomiseerde, meervoudige crossover, geblindeerde vergelijkingen van een actieve vs. placebo behandeling. Het is de meest effectieve manier om bias te beperken in individuele patiënten, omdat iedere patiënt zijn/haar eigen control is [5]. Totnogtoe is dit type trial niet toegepast voor statinegerelateerde myalgie.
Dit is een proof-of-concept studie om de haalbaarheid en mogelijke waarde van n-of-1 studies voor statinegerelateerde myalgie te bepalen, bij patiënten die eerder binnen 3 weken na start van open-label statinegebruik myalgie ontwikkelden. Iedere trial duurde maximaal 33 weken en bevatte maximaal 3 statine-placebo-behandelparen, toegediend in willekeurige volgorde. Behandelperioden werden gescheiden door een 3 weken durende uitwas-periode.
 

Belangrijkste resultaten

• In individuele trials lieten 7 van de 8 patiënten geen statistisch significant grotere myalgie symptomen op de visuele analoge schaal (VAS) myalgie score zien op statines vs. placebo. Een patiënt voldeed aan het vooraf gespecificeerde klinisch significante verschil voor de VAS myalgie score, maar dit behaalde geen statistische significantie.
• Er werd geen significant verschil gezien in secundaire uitkomsten tussen de twee behandelingen.
• Gecombineerde analyse van 8 n-of-1 trials toonde geen statistisch significante verschillen tussen statine en placebobehandeling voor myalgie VAS, symptoomspecifieke VAS en pijn interferentiescore (PIS).
• Statistisch groter ongemak werd gezien op de pijn-ernst score (PSS) met statines vs. placebo, maar het gemiddelde verschil voldeed niet aan het vooraf gespecificeerde klinisch relevante verschil.
• Er werden geen statistisch significante verschillen gezien in CK en leverenzymen tussen statines en placebo.
• 5 van de 7 patiënten die statinetherapie nodig hadden na afsluiting van de trial startten opnieuw met statinebehandeling.

 

Conclusie

Deze proof-of-concept studie van n-of-1 studies vond geen klinisch significante verschillen in myalgie of andere maten voor pijn in patiënten met statinegerelateerde myalgie.
De n-of-1 studiemethode kan patiënten identificeren bij wie de symptomen echt door statines zijn veroorzaakt. Ook kan de methode voorkomen dat patiënten stoppen met een behandeling die ze nodig hebben, omdat deze mogelijk maakt te differentiëren tussen myalgie door statines of door andere oorzaken. Hoewel erg gemotiveerde patiënten nodig zijn voor n-of-1 trials, kan het een nuttige methode betekenen om het optreden van myalgie onbevooroordeeld vast te stellen in patiënten bij wie eerdere herhaalde open-label statineblootstelling mogelijk met verstorende factoren gepaard ging.
 
Vind dit artikel online
 

Referenties

1. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, et al; American College of Cardiology. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol. 2002;40:567-72.
2. Ballantyne CM, Corsini A, Davidson MH, et al. Risk for myopathy with statin therapy in high-risk patients. Arch Intern Med. 2003;163:553-64.
3. Phillips PS, Haas RH, Bannykh S, et al; Scripps Mercy Clinical Research Center. Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med. 2002;137:581-5.
4. Lamperti C, Naini AB, Lucchini V, et al. Muscle coenzyme Q10 level in statin-related myopathy. Arch Neurol. 2005;62: 1709-12.
5. Mahon JL, Laupacis A, Hodder RV, et al. Theophylline for irreversible chronic airflow limitation: a randomized study comparing n of 1 trials to standard practice. Chest. 1999;115:38-48.