Heart failure: a cardiovascular outcome in diabetes that can no longer be ignored

 
McMurray JJV, Gerstein HC, Holman RR, Pfeffer MA
The Lancet Diabetes & Endocrinology, online 13 March 2014 doi:10.1016/S2213-8587(14)70031-2
 
Voor diabetesmiddelen werd goedkeuring doorgaans gebaseerd op de capaciteit van een glucoseverlagend middel om veilig en effectief HbA1c te verlagen, aangezien is aangetoond dat het verbeteren van de glycaemische controle het risico op microvasculaire complicaties aanzienlijk verminderd en in mindere mate het risico op cardiovasculair (CV) evens verlaagd bij langere follow-up. HbA1c concentratie is echter een surrogaat maat voor het CV risico, gebaseerd op de heersende veronderstelling dat het verlagen van glucose op de lange termijn zou leiden tot positieve patiëntuitkomsten.
Onlangs bepleitten CV en diabetes onderzoekers het belang van expliciete meting van macrovasculaire gebeurtenissen tijdens de evaluatie van nieuwe geneesmiddelen voor diabetes.
Daarop zijn veranderingen in de regelgeving ten aanzien van de beoordeling van nieuwe geneesmiddelen aangekondigd. Zowel de FDA als de EMA willen nu bewijs dat een nieuw geneesmiddel niet zal leiden tot een onaanvaardbare toename van het CV risico.
In gerandomiseerde studies wordt CV veiligheid gewoonlijk weergegeven als ernstige CV events (MACE) als primaire uitkomstmaat. MACE wordt meestal gedefinieerd als de samenstelling van CV sterfte, myocardinfarct (MI) of beroerte, maar ook andere relevante CV gebeurtenissen kunnen worden opgenomen volgens de FDA en EMA richtlijnen.

Veel gerandomiseerde studies evalueren momenteel nieuwe bloedsuikerverlagende middelen. Volgens de auteurs van dit viewpoint, is een groot probleem bij deze studies de universele afwezigheid van ziekenhuisopname voor hartfalen (HF) als vooraf gespecificeerde component van de primaire samengestelde CV uitkomsten. Ze geloven dat ziekenhuisopname voor HF een van de meest voorkomende en prognostisch belangrijke CV complicaties van diabetes is, en een CV uitkomst waarvan is aangetoond dat het risico ondubbelzinnig wordt verhoogd door bepaalde glucoseverlagende therapieën. In dit standpunt, schetsen de auteurs waarom zij geloven dat hartfalen systematisch moeten worden geëvalueerd in de CV uitkomststudies van nieuwe bloedsuikerverlagende middelen, hetzij als onderdeel van het primaire samengestelde eindpunt of als een vooraf gespecificeerde secundair eindpunt.

Na het uitwerken van wat hartfalen is en hoe het zich kan ontwikkelen, wordt de mogelijke, maar onduidelijke causale rol van diabetes in HF besproken. De prevalentie van HF in individuen met diabetes is hoger dan in diegenen zonder. Diabetes versnelt de ontwikkeling van coronaire atherosclerose en is ook geassocieerd met hypertensie. Het is echter onduidelijk of diabetes ook een specifieke cardiomyopathie veroorzaakt. Van diabetes wordt gedacht dat het de ontwikkeling van myocardiale fibrose en diastolische dysfunctie bevordert, terwijl het ook geassocieerd wordt met andere ongewenste CV processen.

Hoewel observationele studies hogere frequenties van HF hebben gemeld dan andere CV events bij type 2 diabetes patiënten, melden veel onderzoeken HF niet als uitkomst. Uit recente grootschalige studies van glucoseverlagende therapie blijkt echter dat HF een frequentie heeft gelijk aan die van beroerte en MI, ondanks het feit dat de meeste studies patiënten met HF bij aanvang hadden uitgesloten, evenals oudere patiënten. HF blijkt een veel voorkomende complicatie van geavanceerde diabetes, vooral wanneer nefropathie is ontwikkeld.

Niet alleen de hoge prevalentie van HF bij patiënten met diabetes is belangrijk om te overwegen, aangezien het optreden van HF ​​is geassocieerd met een slechte prognose. Zowel observationele als klinische studies hebben hogere sterftecijfers laten zien in diabetespatiënten met HF, dan in diabetici zonder HF.

Hoewel de regelgevende instanties nu bewijs willen zien dat glucoseverlagende middelen veilig zijn en gunstig ten aanzien van MI en beroerte, zijn er geen aanwijzingen dat deze middelen deze gebeurtenissen kunnen veroorzaken. Twee middelen (de thiazolidinedionen pioglitazon en rosiglitazon) zijn echter in verband gebracht met een verhoogd risico op HF. Het is gepostuleerd dat  thiazolidinedion-geïnduceerde HF slechts een weerspiegeling van vochtretentie was. Gegevens uit RECORD doen nu anders vermoeden, aangezien het risico op ziekenhuisopname voor HF hoger was voor de patiënten die rosiglitazon kregen. In PROACTIVE hadden zowel patiënten op pioglitazon als op placebo een slechte prognose na het ontwikkelen van HF, in vergelijking tot beide behandelgroepen zonder HF.
In SAVOR-TIMI 53 hadden patiënten op DPP-4-remming een hoger risico op ziekenhuisopname voor HF vergeleken met patiënten op placebo. Het moet nog worden opgehelderd of dit een spel van het toeval, een middelspecifiek of een klasse-effect is, of zelfs een breder effect van incretinegebaseerde therapieën, hetgeen het belang van HF als uitkomst van diabetes onderstreept. In contrast met de bevindingen van SAVOR-TIMI 53, wordt HF gekenmerkt door hoge DPP-4-activiteit, en in diermodellen voor HF was het gunstig om deze activiteit te verlagen met DPP-4-remmers. Een andere klinische studie ter evaluatie van DPP-4-remmer alogliptin (EXAMINE), rapporteerde een niet-significant hoger aantal ziekenhuisopnamen voor HF met alogliptin in vergelijking met placebo.

Aangezien HF geen focus was van studies bij patiënten met diabetes, is er weinig bekend over hoe deze middelen HF kunnen veroorzaken. Vochtretentie kan de bevindingen van RECORD en PROACTIVE niet volledig verklaren, hoewel het HF kan ontmaskeren bij gevoelige personen met niet-gediagnosticeerde onderliggende linker ventrikel dysfunctie. Veel aspecten van de anti-diabetesbehandeling blijven vooralsnog onduidelijk. Middelen als DPP-4-remmers hebben vele substraten, dus kunnen veel biologische processen worden beïnvloed.
Er is daarom duidelijk behoefte aan betere studies naar myocardiale functie bij patiënten met gelijktidige diabetes en HF en aan een beter begrip van de cardiale effecten van nieuwe farmacologische behandelingen voor diabetes.

De auteurs van dit viewpoint zijn zich ervan bewust dat sommigen zullen beweren dat composiet eindpunten hetzelfde ziekteproces moeten weerspiegelen. Zij stellen echter dat composieten ook alle belangrijke en veelvoorkomende gebeurtenissen kunnen weerspiegelen die de last van de ziekte voor patiënten en de maatschappij omvatten. Bovendien, voegen ze eraan toe, is de interpretatie voor alle samengestelde eindpunten moeilijk wanneer een behandeling uiteenlopende effecten heeft op de individuele componenten, en deze weerspiegelen mogelijk niet hetzelfde ziekteproces.
 
Vind dit artikel online