Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease: new prospective study and updated meta-analysis
 

Kaptoge S, Seshasai SR, Gao P et al.
Eur Heart J 2014 35: 578-589
 

Achtergrond

Inflammatoire processen kunnen een belangrijke rol spleen in de pathogenese van vasculaire aandoeningen. Met name ‘upstream’ markers van inflammatie, zoals pro-inflammatoire cytokinen, kunnen direct gerelateerd zijn aan de ontwikkeling van coronaire hartziekten (CHD), omdat zij inflammatoire signaalroutes aansturen [1].
Epidemiologische data suggereren dat langetermijnniveaus van oplosbare interleukine-6 (IL-6) geassocieerd zijn met CHD risico, in vergelijkbare mate als een aantal belangrijke bekende risicofactoren [2]. Humane genetische studies onderschrijven een causale rol voor IL-6 signaalroutes in CHD [3,4]. Andere upstream markers van inflammatie zijn echter minder goed onderzocht, zoals IL-18 en matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) (beide geproduceerd door het aangeboren immuunsysteem) en oplosbare CD40-ligand (sCD40L) en TNF-α (ook geproduceerd door de cellen van het adaptieve immuunsysteem). Er is ook weinig informatie over de normale fluctuatie van deze analyten in individuen in de loop der tijd, wat belangrijk is om de gegevens uit epidemiologische studies te kunnen interpreteren.
Deze studie onderzocht de associatie van deze vijf inflammatoire markers met incidente CHD uitkomsten in een populatiegebaseerd prospectief cohort van het Danish Research Centre for Prevention and Health (RCPH) [5]. Gegevens van 1514 deelnemers in de leeftijd van 30-70 bij baseline, en gevolgd voor gemiddeld 12 jaar, werden gebruikt. Gegevens van twee andere prospectieve studies (BRHS en Reykjavik studies) werden gebruikt om de lange termijn variatie binnen een persoon in te schatten. Bovendien werd een geüpdate meta-analyse uitgevoerd naar de associatie van deze cytokinen met niet-fataal myocardinfarct (MI) of CHD sterfte.
 

Belangrijkste resultaten

• Vier cytokines lieten een log-lineaire relatie met incident CHD risico zien (leeftijd- en sekse-gecorrigeerd), met voor iedere 1-SD hogere log-getransformeerde niveaus, met HRs van 1.37 (95%CI: 1.21-1.54) voor IL-6, 1.26 (95%CI: 1.11-1.44) voor IL-18, 1.30 (95%CI: 1.16-1.46) voor MMP-9, en 1.13 (95%CI: 1.01-1.27) voor TNF-a. Extra corrective van de HRs voor potentiële confounders zwakte de HRs in milde mate af.
• Een analyse van alleen de subset patiënten van wie informatie over CRP beschikbaar was, liet een sterkere dosisafhankelijke associatie zien voor baseline log(e) CRP dan voor de andere cytokines. Verdere correctie van de associatie voor log(e) zwakte deze verder af, wat bemiddeling (mediation) kan weerspiegelen, in plaats van confounding, aangezien CRP downstream is van IL-6 in de inflammatie signaalroute.
• De meta-analyse, inclusief de huidige analyse, toonde aan dat de gepoolde RRs voor niet-fatale MI of CHD sterfte per 1-SD hogere baseline cytokineniveaus (gecorrigeerd voor gangbare CHD risicofactoren) van 1.25 (95%CI: 1.19-1.32) voor IL-6, 1.13 (95%CI: 1.05-1.20) voor IL-18, 1.07 (95%CI: 0.97-1.19) voor MMP-9, 1.09 (95%CI: 0.97-1.19) voor sCD40L, en 1.17 (95%CI: 1.09-1.25) voor TNF-α.
• De variabiliteit binnen een persoon op de lange termijn blijkt behoorlijk (lage regression dilution ratios) in gepubliceerde studies. Dit kan een mogelijk onderschatting betekenen van de echte sterkte van de associaties met niet-fatale MI of CHD sterfte. Vergelijking van de geobserveerde associaties met geschatte baselineniveaus, met diegene die zijn geëxtrapoleerd voor de gemiddelde niveaus op de lange termijn in BRHS en Reykjavik studies gaf dit ook aan.

 

Conclusie

Circulerende niveaus van diverse pro-inflammatoire cytokines in oorspronkelijk gezonde mensen zijn geassocieerd met risico op CHD uitkomsten op ongeveer log-lineaire wijze, en grotendeels onafhankelijk van veel gangbare en nieuw ontdekte cardiovasculaire risicofactoren. Deze bevinding werd onderstreept door een geüpdate meta-analyse, die suggereerde dat een 1-SD hoger baselineniveau van IL-6, IL-18 en TNF-α is geassocieerd met ongeveer 10-25% hoger risico op niet-fatale MI of CHD sterfte. Als individuele fluctuatie van deze cytokines in de tijd in beschouwing wordt genomen, zijn de geschatte sterktes van de associaties mogelijk groter.
Deze gegevens ondersteunen de inflammatiehypothese van vasculaire aandoeningen, hoewel een causale rol voor deze cytokines in CHD nog moet worden vastgesteld.
 

Redactioneel commentaar [6]

Sinds C-reactieve proteïne (CRP) in verband werd gebracht met toekomstige CV events in totdantoe gezonde mensen, is geen andere biomarker van vasculaire inflammatie ontdekt die betere CV risico voorspelt. Deze studie bevestigt dat, aangezien de onderzochte cytokines geassocieerd waren met CHD risico, maar in mindere mate dan de downstream marker CRP.
Het interessante aan deze studie is dat het ingaat op hoe epidemiologisch bewijs kan helpen om mogelijke oorzakelijke verbanden te begrijpen. De observatie dat zowel upstream als downstream biomarkers van inflammatie in verband staan met vasculair risico, suggereert dat een therapeutische benadering die op een oorzakelijke signaalroute aangrijpt, in plaats van op een enkele biomarker,mogelijk meer kans van slagen heeft.
De CANTOS trial onderzoekt deze kwestie, door de inflammatiehypothese direct te testen door IL-1β te remmen met het antilichaam canakinumab. De studie evalueert of afname van upstream pro-inflammatory cytokines (IL-1, TNF-α en IL-6) en downstream (CRP) veilig het aantal CV events kan verminderen. De CIRT trial volgt eenzelfde logica, met een lage dosering methotrexaat dat upstream cytokinen en downstream productie van acute fase eiwitten in de lever vermindert. Deze en andere benaderingen om vasculaire inflammatie te verminderen zullen inzicht geven in of CRP en andere inflammatoire markers meer zijn dan een klinische biomarker die aangeeft dat iemand een hoogrisico patiënt is.
De mogelijke negatieve consequenties van een eventuele noodzaak om langdurig immunosuppressie te geven in geval van een chronische conditie als atherosclerose, moeten zorgvuldig worden overwogen. Post-trial registers zullen helpen bij het vaststellen van veiligheid op de lange termijn, ten aanzien van opportunistische infecties, mogelijkheid van reactivatie van tuberculose en kanker.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

Referenties

1. Libby P. Inflammatory mechanisms: the molecular basis of inflammation and disease. Nutr Rev 2007;65(Pt 2):S140–S146.
2. Danesh J, Kaptoge S, Mann AG, et al. Long-term interleukin-6 levels and subsequent risk of coronary heart disease: two new prospective studies and a systematic review. PLoS Med 2008;5:e78.
3. Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium, Hingorani AD, Casas JP. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a Mendelian randomisation analysis. Lancet 2012;379: 1214–1224.
4. IL6R Genetics Consortium Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N, Butterworth AS, Freitag DF, et al. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies. Lancet 2012;379:1205–1213.
5. Osler M, Linneberg A, Glumer C, Jorgensen T. The cohorts at the Research Centre for Prevention and Health, formerly ‘The Glostrup Population Studies’. Int J Epidemiol 2011;40:602–610.
6. Ridker PM. Targeting inflammatory pathways for the treatment of Cardiovascular disease. Eur Heart J. 2014; 35: 540-543.