Irisin and FGF21 Are Cold-Induced Endocrine Activators of Brown Fat Function in Humans

 
Lee P, Linderman JD, Smith S et al.
Cell Metab. 2014 Feb 4;19(2):302-9. doi: 10.1016/j.cmet.2013.12.017
 

Achtergrond

Koude-geïnduceerde thermogenese (CIT) is de respons van het lichaam om warmte te produceren wanneer de omgevingstemperatuur dealt. Eerst wordt niet-rillende thermogenese (NST) aangewend en wanneer de warmtevraag daarmee niet wordt beantwoord, wordt rillende thermogenese (ST) geactiveerd, waardoor warmte wordt gegenereerd met spiercontracties. Lange blootstelling aan koude vermindert rillen, hetgeen een gevolg lijkt te zijn van een verhoogde NST respons als gevolg van koude-acclimatisatie [1].
In knaagdieren wordt NST met name gemedieerd door bruin adipoos weefsel (BAT). Koude-geactiveerd BAT bij mensen staat nu opnieuw onder de aandacht; en BAT lijkt inderdaad een regulerende rol te hebben in NST. BAT is ook interessant omdat het mogelijk uitgebuit kan worden voor gewichtsbeheersing in obesitas [2]. Inderdaad kan geactiveerd BAT bijdragen aan tot wel 20% van de CIT na milde koude-blootstelling [3], dus kan het de lange termijn energiebalans beïnvloeden. Het identificeren van endocriene activators van BAT zou nieuwe therapeutische strategieën voor obesitas kunnen opleveren [4].
Irisine is een inspannins-geïnduceerde myokine die dieet-geïnduceerde obesitas en diabetes in knaagdieren ongedaan maakt, door thermogenese te stimuleren door het aantal bruine adipocyt-achtige cellen in wit vet te vergroten [5,6]. De paradox dat inspanning de afgifte van een thermogeen hormoon verhoogt kan worden verklaard door de hypothese dat dit mechanisme is voortgekomen uit de rilling-gerelateerde spiercontractie. Deze studie test de hypothese dat NST is verhoogd door BAT uitbreiding, door het effect van koude-blootstelling op irisine-afgifte te testen in gezonde volwassenen.
 

Belangrijkste resultaten

• Inspanning verhoogde serum-irisineniveaus ongeveer drievoudig in gezonde volwassenen. Het effect was sterker na submaximale, dan na maximale inspanning.
• Na koudeblootstelling nam de huidtemperatuur af, terwijl de kerntemperatuur stabiel bleek. Arm-hand-, huid-kern- en supraclaviculair-borst-temperatuurgradiënten stegen; tekenen van respectievelijk vasoconstrictieve, insulatieve en thermogene reacties. Energieverbruik steeg ook, hetgeen een CIT respons impliceert.
• Verhoogde rillingsactiviteit werd gemeten met oppervlakte electromyografie. Individuen reageerden uiteenlopend op blootstelling aan koude, aangezien rillingsactiviteit varieerde van 13% tot 88%. Van alle CIT componenten correleerden veranderingen in irisineniveaus het sterkst met rillen (r=0.91, P<0.001): irisine steeg dus in diegenen die rilden.
  Het stijgen van irisineniveaus was vergelijkbaar als gevolg van koudeblootstelling en inspanning.
• Lagere niveaus van FGF21, een bruine adipokine gerelateerd aan rilling-geïnduceerde irisine-afgifte, was (niet-significant) geassocieerd met meer intens rillen. Lagere FGF21 afgifte betekent een lagere NST respons, wat leidt tot verhoogde warmteproductie via ST. Individuen met BAT hadden meer FGF21 dan BAT-negatieve proefpersonen, hetgeen suggereert dat BAT een bron is van FGF21.
• In vitro kon het bioenergetische profiel van humane adipocyten (afkomstig van nekvet; een regio verrijkt met beige adipocyten) veranderd worden richting BAT en beige genexpressie, door behandeling met FNDC5 (voorlopermolekuul van irisine) en FGF21.
• Blootstelling aan noradrenaline bootst koudeblootstelling na in vitro. Adipocyten warmteproductie was groter na FNDC5-behandeling, en dit werd nog meer na noradrenaline. FGF21 verhoogde de warmteproductie alleen na noradrenaline.
• De FNDC5/FGF21 experimenten werden herhaald in humane subcutane en viscerale adipocyten, om de generaliseerbaarheid van de warmteproductieresultaten te testen. De BAT-achtige thermogene respons steeg alleen in subcutane adipocyten, en in mindere mate dan in nekadipocyten.

 

Conclusie

Deze resultaten suggereren dat inspannings-geïnduceerde irisine-afgifte kan zijn voortgekomen uit rilling-gerelateerde spiercontracties, in een poging de bruin-vet-thermogenese en FGF niveaus op te schroeven. In vitro experimenten bieden mechanistische inzichten bij de in vivo observaties, namelijk dat rilling-gestimuleerde irisine, samen met FGF21, witte adipocyten kan transformeren in BAT-achtige cellen, waardoor de thermogene activiteit wordt vergroot.
De natuurlijk menselijke neiging naar thermaal comfort beperkt de koudeblootstelling in de moderne samenleving. Irisine en FGF21 bootsen mogelijk deze thermogene stimuli na, en dit endocriene mechanisme kan wellicht worden uitgebuit  als therapeutisch doelwit voor het beheersen van gewicht en het verbeteren van de algehele metabole status.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

Referenties

1. Davis, T.R. (1961). Chamber cold acclimatization in man. J. Appl. Physiol. 16, 1011–1015.
2. Yoneshiro, T., Aita, S., Matsushita, M., et al. (2013). Recruited brown adipose tissue as an antiobesity agent in humans. J. Clin. Invest. 123, 3404–3408.
3. Chen, K.Y., Brychta, R.J., Linderman, J.D.,et al. (2013). Brown fat activation mediates cold-induced thermogenesis in adult humans in response to a mild decrease in ambient temperature. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, E1218–E1223
4. Lee, P., Swarbrick, M.M., and Ho, K.K. (2013). Brown adipose tissue in adult humans: a metabolic renaissance. Endocr. Rev. 34, 413–438.
5. Petrovic, N., Walden, T.B., Shabalina, I.G., et al.  (2010). Chronic peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) activation of epididymally derived white adipocyte cultures reveals a population of thermogenically competent, UCP1-containing adipocytes molecularly distinct from classic brown adipocytes. J. Biol. Chem. 285, 7153–7164.
6. Wu, J., Bostrom, P., Sparks, L.M., et al. (2012). Beige adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human. Cell 150, 366–376.