Treatment of Acute Venous Thromboembolism with Dabigatran or Warfarin and Pooled Analysis

 
Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, et al.for the RE-COVER II trial investigators
Circulation. 2013 Dec 16. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Veneuze trombo-embolie (VTE) komt steeds meer voor in de Verenigde Staten, en de prevalentie blijft waarschijnlijk stijgen [1]. Nieuwe orale trombine- of factor Xa-remmers kunnen gebruikt woden voor langetermijn antistolling in patiënten met VTE [2-4], atriumfibrilleren [5-7] of acuut coronair syndroom [8]. Aangezien ze geen laboratoriummonitoring of doseringaanpassingen nodig hebben, zijn dit mogelijk aantrekkelijke alternatieven voor vitamine K antagonisten.
Dabigatran etexilaat is een orale directe trombineremmer met vergelijkbare effectiviteit aan warfarin in de behandeling en secundaire preventie van VTE, met een verlaagd risico op ernstige en klinisch relevante niet-ernstige bloedingen [4,9]. De RE-COVER II studie beoogde de resultaten te bevestigen van de RE-COVER studie, waarin een lage frequentie van terugkerende VTE werd gezien, en om de resultaten uit te breiden met meer precieze subgroepanalyses. RE-COVER II was een gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy studie om dabigatran 150 mg tweemaal daags te vergelijken met warfarine (INR 2.0-3.0) gedurende 6 maanden, na initiële parenterale antistolling, in ongeveer 1280 patiënten in elke behandelgroep.
 

Belangrijkste resultaten

• Terugkerend fataal of niet-fataal VTE werd gezien in 30 patiënten in de dabigatrangroep (2.3%) en in 28 patiënten (2.2%) in de warfarinegroep (HR: 1.08: 95%CI: 0.64-1.80). Het verschil in risico was 0.2 procentpunten (95%CI: -1.0 to 1.3) ten gunste van warfarine.
  Dabigatran was niet-inferieur aan warfarine voor de preventie van erugkerend fataal of niet-fataal VTE. Effectiviteitsresultaten waren consistent in alle vooraf gedefinieerde subgroepen.
• Vijftien patiënten op dabigatran (1.2%) en 22 op warfarine (1.7%) hadden ernstige bloedingen (HR: 0.69, 95%CI: 0.36-1.32). Het verschil in risico was -0.6 procentpunten (95%CI: -1.6 to 0.3). Ernstige en klinisch relevante niet-ernstige bloedingen kwamen minder vaak voor in de dabigatran groep dan in de warfarinegroep (HR: 0.62, 95%CI: 0.45-0.84). Een vergelijkbare HR werd gezien voor ‘iedere soort bloeding’ (HR: 0.67, 95%CI: 0.45-0.84).
• Verschillende categorieën bijwerkingen werden in gelijke mate gezien in beide groepen, met uitzondering van dyspepsie, dat vaker voorkwam bij dabigatran (1.0%) dan warfarine (0.2%).
• Data over de effectiviteit en veiligheid van deze en de vorige trial die dabigatran en warfarine vergeleek in de behandeling van acute VTE werden gecombineerd. De gepoolde HR voor terugkerende VTE was 1.09 (HR: 0.76-1.57) voor dabigatran vs. warfarine.
• De veiligheidsuitkomsten van klinisch relevante bloedingen toonde aan dat de risicoreductie met dabigatran werd beïnvloed door leeftijd, zodat jongere patiënten een grotere risicoreductie hadden, terwijl patiënten van ongeveer 85 jaar op warfarine een hogere risicoreductie leken te hebben dan met dabigatran. Een mogelijk effect van leeftijd op de effectiviteit van dabigatran was minder duidelijk.

 

Conclusie

Deze resultaten bevestigen eerdere observaties in RE-COVER dat dabigatran non-inferieur is aan warfarine in de preventie van terugkerende VTE en superieur aan warfarine voor klinisch relevante bloedingen, of ieder type bloedingen. RE-COVER II includeerde meer Aziaten dan RE-COVER (20% vs. 3%) en minder patiënten met voormalig VTE (18% vs. 26%), maar de effectiviteit was behouden in gepoolde analyses van beide studies.
 

Redactioneel commentaar [10]

RE-COVER II bevestigt RE-COVER met eenzelfde studie-opzet, en toont aan dat parenteraal heparine gevolgd door dabigatran even effectief is al heparine overlappend met en gevolgd door warfarine. Deze studie beëindigt het fase III klinisch ontwikkelprogramma van dabigatran bij VTE, en het is de laatste van een serie fase III studies in de acute behandeling van VTE. Van alle directe antistollingsmiddelen (DOACs) werd consistent aangetoond dat ze niet-inferieur zijn aan goedbeheerste warfarine en dat ze minder bloedingen veroorzaken. Er is nog wel voorzichtigheid geboden bij patiëntenpopulaties die niet voldoende zijn gerepresenteerd in de klinische studies. Mogelijke doseringaanpassingen moeten worden onderzocht in kwetsbare patiënten zoals zeer oude patiënten en degenen met een hoge medicijnblootstelling door verstoorde nierfunctie.
De auteurs voorspellen dat DOACs die geen monitoring behoeven een behandelshift zullen betekenen voor patiënten met VTE, aangezien zij patiënten, artsen en gezondheidscentra een effectief, veiliger en praktischer behandeling voor acute VTE bieden.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

Referenties

1. Deitelzweig SB, Johnson BH, Lin J, Schulman KL. Prevalence of clinical venous thromboembolism in de USA: current trends and future projections. Am J Hematol. 2011;86:217-220.
2. Schulman S, Wahlander K, Lundstrom T, et al. Secondary prevention of venous  thromboembolism with de oral direct thrombin inhibitor ximelagatran. N Engl J Med. 2003;349:1713-1721.
3. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363:2499-2510.
4. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus warfarine in de treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361:2342-2352.
5. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al, de RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarine in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
6. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarine in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;365:981-992.
7. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarine in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-891.
8. Alexander JH, Lopes RD, James S, et al. Apixaban with antiplatelet derapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2011;365:699-708.
9. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et al., for de RE-MEDY and de RE-SONATE Trials Investigators. Extended use of dabigatran, warfarine or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:709-718.
10. Verhamme ,Bounameaux P. Direct Oral Anticoagulants for Acute Venous Thromboembolism: Closing de Circle? Circulation. 2013 Published online 16 December.