Patient outcomes using the European label for dabigatran. A post-hoc analysis from the RE-LY database

 
Lip GY, Clemens A, Noack H, et al.
Thromb Haemost. 2013 Dec 11;111(5). [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

In de RE-LY studie werd gevonden dat dabigatran etexilaat 150 mg tweemaal daags (bid) (D150) superieur was aan warfarine voor het primaire eindpunt van beroerte en systemische embolie (SE) bij atriumfibrilleren (AF), met evenveel ernstige bloedingen, terwijl dabigatran 110 mg bid (D110) non-inferieur was aan warfarine, met 20% minder bloedingen [1,2]. Subgroepanalyses hebben een interactie aangetoond tussen leeftijd en bloedingeindpunten [3,4].
Het Europese label beveelt D110 aan wanneer patiënten ouder zijn dan 80 jaar, of wanneer zij een verhoogd risico op bloeding hebben (op basis van individuele inschattingen van het bloedingrisico in patiënten van 75-80 jaar), of wanneer zij verapamil gebruikten bij baseline [5-8]. Alle andere patiënten zouden de voorkeursdosering van D150 moeten krijgen.
In de Verenigde Staten werd alleen D150 goedgekeurd door de FDA voor de beroertepreventie indicatie, met de beschikbaarheid van dabigatran 75 mg tweemaal daags voor patiënten met creatinineklaring van 15-30 ml/min, hoewel deze dosering niet is getest in fase 3 studies [9]. De FDA beoordeelde dat er geen specifieke subgroepen baat zouden hebben bij D110.
Deze post-hoc simulatie gebruikt de RE-LY dataset om te onderzoeken hoe dabigatran, wanneer gebruikt volgens het doseringsregime van het EU label, zich vergelijkt tot goed gecontroleerde warfarinebehandeling (INR 2-3, mediane tijd in therapeutische range 67.3%).
Voor deze simulatie werd een hoog bloedingrisico gedefinieerd als HAS-BLED score >3. D110 en D150 aanbevolen populaties binnen de RE-LY populatie werden gedefinieerd. In beide groepen werden de aanbevolen doseringen of warfarine vergeleken ten aanzien van effectiviteits- en veiligheidsuitkomsten. Over- en onderbehandelde groepen werden ook beschouwd in beide groepen.

 
Belangrijkste resultaten

• EU-label dabigatran-behandeling was geassocieerd met significante dalingen van het primaire eindpunt beroerte en SE (relatieve risicoreductie (RRR): 26%), en van de secundaire eindpunten van haemorragische beroerte (RRR: 78%), sterfte (RRR: 14%) en vasculaire sterfte (RRR: 20%), maar niet ischaemische beroerte en MI, in vergelijking tot warfarine.
  Netto klinisch voordeel was ook significant verbeterd na dabigatran, ten opzichte van warfarine.
• Ernstige bloedingen waren significant verminderd met EU-label dabigatran-behandeling (RRR: 15%), net als levensbedreigende bloedingen (RRR: 28%), ICH (RRR: 72%) en ‘iedere soort bloeding’ (RR: 14%), maar niet gastrointestinale bloeding, in vergelijking tot warfarine.
• Number needed to treat vs. warfarine (NNTw) voor netto klinisch voordeel was 107 (95%CI: 61-373) met EU-label dabigatran-behandeling. NNTw voor afname van beroerte/SE was 226 (95%CI: 133-748), voor daling van sterfte was het 173 (95%CI: 93-1118) en voor vasculaire sterfte was het 190 (95%CI: 108-747).
• In de D150-aanbevolen subpopulatie, gaf D110 een significante daling van haemorragische beroerte en een positieve netto klinisch voordeel, ten opzichte van warfarine, terwijl D150 significant beroerte en SE, haemorrhagische beroerte, sterfte en vasculaire sterfte deed verminderen, en een positief netto klinisch voordeel gaf.
• Aanbevolen behandeling in de D110-aanbevolen subpopulatie was geassocieerd met een significante afname van haemorrhagische beroerte en ICH ten opzichte van warfarine, net als na behandeling met D150. D150 behandeling gaf in deze groep minder ischaemische beroertes, maar meer ernstige bloedingen en ernstige GI-bloedingen.

 

Conclusie

Deze posthoc analyse van de RE-LY studie laat zien dat EU-label gesimuleerde dabigatran-behandeling een superieure effectiviteit en veiligheid heeft ten opzichte van warfarine, in de preventie van beroerte bij AF. Daarom ondersteunen deze resultaten het EU label en de ESC AF richtlijnen [8]. Het opvolgen van het Europese label en richtlijn geeft een betekenisvol en klinisch relevant voordeel voor dabigatran ten opzichte van warfarine, zowel ten aanzien van effectiviteit als veiligheid. D150 zou de voorkeursdosering moeten zijn voor beroertepreventie bij AF, met D110 als alternatief in geval van verhoogd bloedingrisico, bij patiënten ouder dan 80, en bij gebruik van verapamil.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

References

1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010; 363: 1875-1876.
2. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.
3. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011; 123: 2363-2372.
4. Canada: Boehringer Ingelheim, Available at Pradax (R) Monograph. 2012. Available at: http://www.boehringer-ingelheim.ca/content/dam/internet/opu/ ca_EN/documents/humanhealth/product_monograph/Pradax-pm.pdf. October 18, 2013.
5. Pradaxa Summary of Product Characteristics. European Medicine Agency. 2013. Available at: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/20130715126093/anx_126093_en.pdf. October 18, 2013.
6. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010; 31: 2369-2429.
7. Lip GY, Frison L, Halperin JL, et al. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 173-180.
8. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012; 33:  2719-2747.
9. FDA Pradaxa Label. 2013. Available at: http://bidocs.boehringer-ingelheim.com/BIWebAccess/ViewServlet.ser?docBase=renetnt&folderPath=/Prescribing%20Information/PIs/Pradaxa/Pradaxa.pdf. October 18, 2013.