Efficacy and Safety of Dabigatran Compared with Warfarin in Relation to Baseline Renal Function in Patients with Atrial Fibrillation: A RE-LY Trial Analysis

 
Hijazi Z, Hohnloser SH, Oldgren J et al.
Circulation. 2013 Dec 9. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Verstoorde nierfunctie is geassocieerd met een verhoogde prevalentie van atriumfibrilleren (AF)[1-3], en met een verhoogd risico op trombo-embolische events in patiënten met niet-valvulair AF [4-7]. Volgens de richtlijnen moeten AF patiënten behandeld worden met orale anticoagulantia, door hun risico op beroerte [8]. Aangezien een verstoorde nierfunctie een verhoogd risico op ernstige bloedingen met zich mee brengt [9], wordt orale antistollingstherapie mogelijk niet voldoende gebruikt in AF populaties.
Dabigatran is een nieuwe directe trombineremmer met ongeveer 80% uitscheiding via de nier [10]. In de Randomised Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RELY) trial werden meer dan 18000 patiënten met AF gerandomiseerd naar twee verschillende doseringen (tweemaal daags 110 of 150 mg) dabigatran etexilaat of warfarine [11]. Dabigatran 150 mg tweemaal daags was geassocieerd met een lager risico op beroerte en systemische embolie (SE), met een vergelijkbaar risico op bloedingen. Dabigatran 110 mg tweemaal daags had een vergelijkbaar risico op beroerte en SE en een lager risico op bloeding. Dit artikel beschrijft een vooraf gespecificeerde analyse van de effectiviteit en veiligheid van dabigatran in vergelijking tot warfarine, ten aanzien van nierfunctie. Glomerulaire filtratie rate (GFR) werd geschat met behulp van drie verschillende formules: Cockcroft-Gault, de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), en op basis van cystatine C.
 

Belangrijkste resultaten

• Patiënten met eGFR>80 ml/min volgens de Cockcroft-Gault formule, hadden een jaarlijkse beroerte of SE rate van 0.88% ten opzichte van 1.59% in patiënten met eGFR van 50-80 ml/min, en 2.16% in patiënten met eGFR<50 ml/min. Een vergelijkbare dosisresponsrelatie werd gezien voor het secundaire eindpunt van sterfte door alle oorzaken (2.25%, 3.67% en 7.13% respectievelijk).
  Gebruikmakend van de andere GFR schatting gaven vergelijkbare associaties tussen verminderde nierfunctie en verhoogde incidentie van CV events.
• Er werd geen significante heterogeniteit gezien tussen subgroepen op basis van nierfunctie, ten aanzien van beroerte en SE rates in de verschillende behandelgroepen, noch voor ischemische beroerte en sterfte door alle oorzaken.
• Op basis van de Cockcroft-Gault formule, hadden patiënten met eGFR>80 ml/min een jaarlijkse frequentie van ernstige bloedingen van 1.98%, en patiënten met eGFR van 50-80 ml/min hadden 3.30%, ten opzichte van 5.48% bij eGFR<50 ml/min. Intracraniële bloedingen kwamen ook aanzienlijk meer voor bij verslechterende nierfunctie (0.20%, 0.51% and 0.69%).
• Dabigatran 110 mg was geassocieerd met minder bloedingen over de hele range van nierfuncties, op basis van Cockcroft-Gault e GFR groepen.

• Gebruikmakend van de Cockcroft-Gault schatting van eGRF, verschilde dabigatran 150 mg niet van warfarine, ten aanzien van ernstige bloedingen. Op basis van CDK-EPI, kwamen significant minder ernstige bloedingen voor in patiënten met eGFR>80 ml/min (HR: 0.59, 95%CI: 0.41-0.84) op dabigatran 150 mg ten opzichte van warfarin.
• Ten aanzien van een samenstelling van beroerte, SE, longembolie, myocardinfarct, sterfte of ernstige bloedingen, was verminderde nierfunctie geassocieerd met een stijging van CV events, op basis van alledrie de methodes van GFR schatting.
• Alleen wanneer de nieuwere en meer accurate CKD-EPI GFR schattingsmethode werd gebruikt, werd een significante interactie gezien voor nierfunctie en een significant grotere relatieve afname van netto klinisch voordeel met dabigatran 150 mg vs. warfarine in patiënten met eGFR>80 ml/min (HR: 0.71, 95%CI: 0.56-0.90, P(interactie): 0.0371).

 

Conclusie

Verminderde nierfunctie gaat gepaard met een hogere incidentie van CV events. De effectiviteit van dabigatran 110 mg en 150 mg ten opzichte van warfarine in het voorkomen van beroerte of SE bij AF bleek consistent met de algemene studieresultaten, over de gehele range van nierfuncties.
Ten aanzien van ernstige bloedingen beïnvloedde nierfunctie de relatieve veiligheid van dabigatran ten opzichte van warfarine niet. Wanneer de nieuwere CKD-EPI formule echter werd gebruikt om eGFR te schatten, werd een grotere relatieve reductie van het risico op ernstige bloedingen gezien voor beide doseringen dabigatran wanneer eGFR>80 ml/min.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

References

1. Ananthapanyasut W, Napan S, Rudolph EH, et al. Prevalence of atrial fibrillation and its predictors in nondialysis patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:173-181.
2. Baber U, Howard VJ, Halperin JL, et al. Association of chronic kidney disease with atrial fibrillation among adults in the united states: Reasons for geographic and racial differences in stroke (regards) study. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2011;4:26-32.
3. Deo R, Katz R, Kestenbaum B, et al. Impaired kidney function and atrial fibrillation in elderly subjects. J Card Fail. 2010;16:55-60.
4. Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J. 2011;32:2387-2394.
5. Go AS, Fang MC, Udaltsova N, et al. Impact of proteinuria and glomerular filtration rate on risk of thromboembolism in atrial fibrillation: The anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (atria) study. Circulation. 2009;119:1363-1369.
6. Hohnloser SH, Hijazi Z, Thomas L, et al. Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: Insights from the aristotle trial. Eur Heart J. 2012;33:2821-2830.
7. Piccini JP, Stevens SR, Chang Y, et al. Renal dysfunction as a predictor of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation: Validation of the r2chads2 index in the rocket af (rivaroxaban once-daily, oral, direct factor xa inhibition compared with vitamin k antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation) and atria (anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation) study cohorts. Circulation. 2013;127:224-232.
8. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: The task force forthe management of atrial fibrillation of the european society of cardiology (esc). Eur Heart J.
2010;31:2369-2429.
9. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. A novel user-friendly score
(has-bled) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: The euro heart
survey. Chest. 2010:1093-1100.
10. Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, et al. Rationale and design of re-ly: Randomized evaluation of long-term
anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J. 2009;157:805-810, 810
e801-802.
11. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf Set al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial
fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.